《柳叶刀》区域健康——欧洲
亲爱的编辑，
我的信函涉及一个至关重要的话题：流感疫苗对流感相关死亡的影响。这才是疫苗有效性（VE）研究的最终目标，然而大多数采用阴性检测设计的研究却未能捕捉到这一点。
Faksova等人（2026年1月）在贵刊发表了一项大型队列研究的结果，该研究调查了2024-2025年间三个北欧国家老年居民（≥65岁）接种流感疫苗的情况。估计疫苗对流感相关死亡的有效率为63%，对应的风险比（RR）为0.37。该结果的稳健性如何？敏感性分析结果如何？
为了避免混杂偏倚（观察性研究中的一个主要威胁），作者采用了匹配设计。队列中未接种疫苗的成员与已接种疫苗的成员在多个变量上进行了一对一匹配，这些变量包括关键合并症。
瑞典的数据未纳入死亡率分析（样本量较小），死亡率图表按国家/地区（丹麦、芬兰）显示。我将分析丹麦的数据，这是一个包含超过一百万人的匹配队列。
图表显示了按疫苗接种情况划分的累积死亡率，数据截至匹配的基准日期后14天。对于已接种疫苗者，基准日期即为接种疫苗日期；对于未接种疫苗者，匹配日期则为日历上的任意日期。稍后在讨论他们的健康状况时，我会再回到这一点。
根据丹麦总共180例流感相关死亡病例，风险比为0.37（有效率63%）。由于分母（人年）相近，因此简单地按死亡人数比值计算结果也几乎相同（48/132 = 0.36）。
作者们意识到了健康疫苗接种者效应（一种混杂偏倚），并考察了几个预期不会受到疫苗接种影响的结局指标。这些指标被称为“阴性对照结局”。全因死亡率就是其中之一，因为流感死亡率在全因死亡率中所占比例很小（<2%），而且我们预期流感疫苗不会对其他原因导致的死亡产生影响。该终点的结果——图表和估计值——被放在冗长的补充附录中，而在正文中题为“阴性对照结局”的小节中仅用一句话概括。
显然，匹配未能消除健康疫苗接种者的偏差。死亡率曲线出现分歧，定量分析得出“风险比”为0.54（伪有效性为46%）。同样，由于分母相似，无论我们除以全因死亡人数（3,871/7,329 = 0.53）还是减去少量流感相关死亡人数（3,823/7,197 = 0.53），简单的死亡人数比率几乎相同。我们有证据表明，尽管进行了匹配，接种疫苗者仍然比未接种疫苗者更健康，因此估计的流感相关死亡风险比（0.37）存在严重偏差。在讨论部分，作者试图淡化这一影响。
流感相关死亡率的混杂因素程度非常明显——而且很强——纠正高估的疫苗有效率并非易事。作者“告诫不要使用这些阴性对照结果的疫苗有效率估计值来直接校准流感疫苗的疫苗有效率结果”。我建议不要用“直接校准”来指代“消除偏差”。我也建议不要在没有任何尝试接近真相的情况下，就提出一个严重偏倚的流感相关死亡率估计值。
根据一种校正方法，我们将两个有偏倚的风险比相除，RR（流感死亡）/RR（非流感死亡）= 0.37/0.54 = 0.69，这相当于将前者 (0.37) 乘以后者的倒数 (1/0.54 = 1.85)。该方法的起源和基础已在其他文献中解释。（表 S12 中显示的 E 值与此主题相关。然而，作者并未指出，全因死亡率的 E 值并非“隐含偏倚”，而是实际的、最小的健康疫苗接种者偏倚，因为因果RR 值约为 1。）
还有更多。这种偏差的程度被低估了。
作者将分析范围限定于指标日期后两周内发生的死亡病例，因为他们预期在此期间接种疫苗对预防流感相关死亡没有益处。然而，对全因死亡（主要指非流感死亡）采用平行分析方法，却低估了健康接种者的效果。接种疫苗的人在指标日期后两周内不太可能死于各种原因（“更健康”），而许多“病情严重”到可能在此期间死于各种原因的人却没有接种疫苗。未接种疫苗者中存在一些早期非流感死亡病例（按日历日期匹配）。此外，由于作者声称模拟了一项随机试验，因此在治疗开始后跳过两周的分析是不可接受的。
假设将图表延伸到索引日期，结果显示差异更大，这意味着匹配后残余混杂偏差更强（图）。
假设斜率恒定，我们可以估算出未接种疫苗人群中被遗漏的早期死亡人数（约1,200例非流感死亡），并估算出全因死亡的正确“风险比”。该风险比实际值更小。截断前两周的数据人为地降低了健康接种者偏差的真实程度。
使用流感相关死亡校正方法，我们得到
RR（流感死亡）= 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81
这个乘数2.2被称为偏差因子或偏差校正因子。许多国家都对新冠疫苗的偏差因子进行了估算，结果一致表明其值在2到3之间。丹麦也不例外。
我的敏感性分析总结如下表。
RR = 0.81 的近似 95% 置信区间为 [0.55, 1.1]，VE = 19% 的相应区间为 [45%, -10%]。这与 63% 的有效率相差甚远，甚至可能接近于零。
流感疫苗从未进行过以死亡率为终点的随机对照试验，而且传统的去混杂因素方法也无法消除健康接种者偏倚，正如本研究的情况一样。一种消除这种偏倚的替代方法称为回归不连续性分析。这种方法相对较新，尚未被广泛了解。
简而言之，回归断点设计依赖于人群疫苗接种率的政策相关突变，例如在65岁时。该设计比较了该年龄段人群（例如65-70岁与60-65岁）的死亡率。由于比较的是刚好超过65岁的人群和刚好低于65岁的人群，因此除了疫苗接种率之外，两组人群基本相似。如果疫苗接种有效，我们预期会观察到该年龄段（60-70岁）内死亡率趋势与典型趋势存在一定偏差，这意味着回归线在65岁时出现断点。疫苗有效性也可以根据数据计算得出。
迄今为止，只有两项流感疫苗研究采用了这种设计：一项在英国（以65岁为界），另一项在中国（以70岁为界）。尽管在界定年龄附近疫苗接种率大幅提高（英国提高了约20个百分点，中国提高了约30个百分点），但这两项研究均未发现流感疫苗对死亡或住院率有影响的证据。
英国这项研究的一项关键结果如下所示。65岁人群疫苗接种率的急剧上升（左图）并未导致死亡率出现任何中断（右图）。
由于随机对照试验不可能进行，我们需要更多此类研究来确定流感疫苗是否对老年人流感相关死亡率有任何影响。如果有影响，其效果如何。可以肯定的是，Faksova 等人的研究表明，流感疫苗的有效率远未达到 60%。
在另一篇几乎同时发表的论文中，Faksova等人讨论了他们在三个北欧国家开展的研究。他们写道：
“可以应用多种补充分析方法。这些方法包括先验事件发生率比（PERR）调整、回归不连续性分析（RDA）和阴性对照结果分析。这些方法有助于对结果进行情境化解读，并可能提高研究结果的稳健性。”
我完全同意。我在此使用的校正方法源于PERR调整，我期待看到他们回归不连续性分析的结果。
我错过了贵刊规定的就已发表文章提交评论的截止日期（在线发表后8周内），而且我怀疑我是否能够按照期刊要求的400字以内阐述科学内容。顺便一提，这两个限制条件都适用于纸质杂志，而非数字时代的科学期刊。
因此，我在此刊登我的信件。如果它发表在贵刊上，作者们肯定会回复。现在他们或许会保持沉默。毕竟，他们的论文发表在名为“科学”的期刊上，而我的论文并非如此。
此致，
Eyal Shahar，医学博士，公共卫生硕士
名誉教授
转载自Medium
