我要谈一个极具争议性的话题，它已经成为癌症生物学家和更广泛的医学界讳莫如深的禁忌：新冠疫苗接种与癌症之间可能存在的联系。由于我的实验室以癌症预防为核心使命，我无法昧着良心对这个显而易见的问题视而不见。
正如我和我的同事、国际知名的癌症生物学家瓦菲克·埃尔-德里博士在19月份的ACIP新冠疫苗会议上所阐述的那样，已有近50篇文献报道了新冠mRNA疫苗接种与癌症发生之间的时间关联。流行病学研究（一项来自意大利，一项来自韩国）也描述了新冠疫苗接种者癌症发病率高于未接种者（尽管存在一些限制）。这些报告越来越多，我们应该承认可能存在一些有意义的现象，而不是断然否定它们；然而，在学术界、媒体和监管机构中，后者似乎才是主流反应。
我的目标是剖析新冠病毒mRNA疫苗与癌症之间关联的科学原理，并概述其可能存在的生物学机制，这些机制值得进一步且迫切地研究。我的目的并非得出任何结论，而是为了阐明这一亟待解决的问题，希望能够引发公开的科学讨论，更重要的是，能够吸引研究经费投入到这一日益严峻的领域。目前的形势使得科学家们无法在不担心个人或职业后果的情况下开展相关研究。
我们知道什么和不知道什么
目前，尚无已发表的研究证实mRNA疫苗诱发癌症的直接因果机制。但这并不意味着这种因果关系不存在。事实上，至少有三种生物学上合理的机制，鉴于它们与癌症的已知关联，我认为值得进行严谨的研究和评估。我曾在其他文章中讨论过这些机制，但在这里，我将解释它们如何应用于新冠病毒mRNA疫苗。
正常细胞转化为癌细胞的过程涉及多种控制细胞生长、存活和DNA修复的保护机制遭到破坏。新冠病毒mRNA疫苗的作用机制是指导人体细胞在较长时间内（从几天到几周、几个月甚至几年）持续产生SARS-CoV-2的刺突蛋白。这种外源刺突蛋白随后会引发免疫反应。
实验室研究表明，无论是感染还是接种疫苗产生的刺突蛋白都具有生物活性。它与调控细胞周期、肿瘤抑制功能以及DNA损伤修复通路和机制的细胞通路相互作用。因此，理论上，刺突蛋白与这些通路的相互作用可能促进细胞转化——尽管新冠病毒感染本身也可能产生类似的作用。然而，区别在于接种疫苗后产生的刺突蛋白与自然感染后产生的刺突蛋白的持续时间不同。这也引出了一个重要问题：多次新冠病毒感染在生物学上是否等同于疫苗产生的刺突蛋白。
由于mRNA产生的刺突蛋白在接种疫苗后可持续存在数天、数周、数月甚至数年，因此，了解癌症发病率是否与体内刺突蛋白的表达（或持续存在）相关，以及刺突蛋白是否存在于肿瘤中，至关重要。最近的一项病例研究表明，转移性乳腺癌中可以检测到刺突蛋白的表达。因此，在思考新冠疫苗与癌症之间的关系时，必须考虑长期接触一种具有生物活性、能够干扰细胞周期和DNA损伤反应通路的物质。完全忽视这种可能性是不负责任的。目前的数据不足以就此得出任何确切的结论，因此，在缺乏此类数据的情况下，不能完全排除这种机制的可能性。
机制二：残留DNA污染物导致的基因组整合和基因表达失调
现在，制造商、FDA 以及其他机构（包括 NIH 的一个实验室）都承认，mRNA 疫苗中存在残留的 DNA 杂质。
尽管许多人认为疫苗制剂中这些DNA片段的含量太低，不会造成危害，但事实依然存在：(1) 这些DNA片段确实存在；(2) 它们被包裹在脂质纳米颗粒中，能够有效地使DNA进入细胞和细胞核；(3) 这些DNA片段的大小足以整合到基因组中——尤其是在细胞分裂和进行天然DNA修复时。由于目前尚无研究表明这些杂质的含量不足以转染细胞，或者它们不会整合到基因组中，因此现在断言这种情况不会发生纯属推测。换句话说，目前还没有任何研究表明这些杂质的含量低到无法进入细胞或整合到DNA中。
辉瑞疫苗中一部分杂质含有病毒调控元件的DNA序列，这些元件根据定义会影响基因表达。此外，最新研究表明，辉瑞疫苗还含有甲基化的DNA，这种DNA可以激活细胞内一种名为cGAS-STING的信号通路。因此，至少就辉瑞疫苗而言，这些DNA杂质不仅能够整合到病毒载体中，而且可能产生深远的影响。
在错误的基因组背景下发生的 DNA 整合事件原则上可能导致基因表达失调，并促进细胞转化，尤其是在与 cGAS-STING 通路的长期激活和 SV40 启动子基因调控相结合的情况下。
分子生物学的基石在于利用脂质纳米颗粒将DNA导入细胞。这一过程的一个不争的事实是，一部分DNA会整合到细胞内。而一旦整合，它就有可能改变基因表达并破坏基因功能。认为mRNA疫苗中的DNA杂质不会造成这种后果是误导性的。我们根本无法得知mRNA疫苗产品中的DNA杂质在与细胞接触后（无论是在体外还是体内）的最终命运。目前没有任何数据能够断言这种情况不会发生，或者在接种疫苗后不会发生。
几乎所有分子生物学家都认同，将DNA包裹在脂质纳米颗粒中递送至细胞，就是DNA转染——简单明了。因此，这种机制（以及SV40启动子序列整合和转染的甲基化DNA的作用）理论上使得DNA污染物在特定情况下能够启动或驱动细胞转化。目前尚不清楚的是，这种情况发生的频率如何，以及它是否真的会发生。迄今为止，答案尚不明确，而且正如上文所述，目前尚无人研究这种情况是否发生以及发生的频率。因此，我们目前无法就这些机制得出任何支持或反对的结论。
机制3：免疫失调：最可能的联系
疫苗接种与癌症之间最可能的关联机制，尤其是在时间关联方面，与免疫系统有关。多项同行评议的研究已证实，重复接种mRNA疫苗后会出现免疫改变，包括炎症细胞因子增加、T细胞耗竭、IgG4抗体生成增多以及短暂的免疫抑制。
免疫系统是抵御癌症的关键守门人，它能够识别并清除癌细胞，阻止其扩散。然而，免疫系统本身也可能成为一种强效的致癌物和癌症驱动因素，尤其是在慢性炎症的情况下。因此，如果免疫系统暂时受损、功能失调或过度活跃，免疫监视功能障碍和慢性炎症的叠加不仅会使已存在的异常细胞得以增殖，而且实际上还会促进它们向肿瘤细胞转化。这可能导致肿瘤发生加速，甚至促进肿瘤的发生发展，而这种现象在已描述的时间窗口内很容易观察到。
时机与癌症发展
大多数实体瘤需要数年时间才能发展形成。因此，接种疫苗后 6-12 个月内出现的任何癌症（某些淋巴瘤除外，这些淋巴瘤可在数周至数月内从最初的恶性转化发展而来）不太可能是由疫苗引起的。 启动 mRNA疫苗通过机制1或2引起的事件。
然而，即使新冠病毒mRNA疫苗并非始动因素，仍然存在一些合理的假设，即预先存在的癌前病变或隐匿性癌细胞（这些细胞本身基因不稳定，随时可能发生完全的肿瘤转化）也可能引发肿瘤。 加速 刺突蛋白的意外效应或罕见的DNA整合事件都可能导致癌症的发生。此外，任何受免疫监视抑制的休眠或微小癌症，原则上都可能因免疫失调而被激活或促进（机制3）。
值得关注的模式
多项研究已证实，重复接种mRNA疫苗后，免疫功能会发生可测量的变化，包括炎症、自身免疫和一种获得性功能性免疫缺陷。这些变化也见于新冠长期患者，因此，分析接种疫苗者和未接种疫苗者之间，以及接种过新冠疫苗和未接种过新冠疫苗的新冠长期患者的数据趋势和模式至关重要。
由于免疫缺陷通常伴有慢性炎症，两者都对肿瘤的监视和易感性有直接影响。因此，基于在其他获得性免疫缺陷（例如，HIV感染者或器官移植受者）中观察到的可预测的癌症模式，人们或许可以预期观察到一些信号。驱动这些癌症的机制已得到充分阐明，并被癌症生物学家广泛认可。
淋巴瘤
首先也是最直接的观察结果是淋巴系统恶性肿瘤的增加，特别是非霍奇金淋巴瘤（NHL）、T细胞淋巴瘤和侵袭性B细胞淋巴瘤，例如伯基特样淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。)这些癌症与免疫控制机制和EB病毒致癌作用密切相关。在免疫应激或耗竭的情况下，潜伏感染EB病毒的B细胞可能逃脱控制，发生克隆扩增，并获得完全转化所需的额外基因组改变。
在免疫功能低下的患者中，此类淋巴瘤通常在免疫功能障碍发生后的数月内出现。因此，重复接种mRNA疫苗或任何持续性免疫紊乱后出现的类似时间动态，都值得密切的流行病学调查。
值得注意的是，已发表的病例报告中，疫苗接种后淋巴瘤的发生率异常高，包括新发病例和缓解后迅速复发的病例。这些现象究竟是巧合、报告偏差还是真正的免疫紊乱，目前尚不清楚。然而，这种模式本身在生物学上与免疫监视功能失效时的预期结果相符。
病毒相关癌症
预计下一类发病率将上升的癌症是病毒性癌症，因为它们的出现通常是由于免疫监视功能失调所致。这些癌症包括卡波西肉瘤、默克尔细胞癌、宫颈癌和口咽癌（由人乳头瘤病毒HPV引起）以及肝细胞癌（乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染）。这类肿瘤通常发生于免疫抑制、慢性炎症或两者兼有的情况下。
这些癌症类型的激增，尤其是在没有经典免疫抑制的个体中，可能表明免疫编辑机制遭到破坏，导致宿主-病毒平衡被打破。潜伏性HPV感染的免疫控制失效可能加速宫颈或口咽部的癌变进展。同样，细胞毒性T细胞活性降低可能使亚临床的默克尔细胞或卡波西肉瘤病变得以显现。
白血病和骨髓增生异常综合征
多项时间关联研究报告了疫苗接种后出现急性白血病和骨髓增生异常综合征（MDS）的病例。这些恶性肿瘤对炎症和免疫调节环境高度敏感，同时也对影响DNA完整性的环境因素高度敏感。因此，持续的免疫激活随后受到抑制，可能加速衰老骨髓中已存在的白血病前期克隆的扩增。此外，mRNA疫苗中存在的DNA杂质也可能优先整合到造血祖细胞中，而这些细胞对基因毒性应激尤为敏感。理论上，整合到这些细胞的脆弱基因组区域可能启动白血病转化。
虽然这种克隆动态在群体层面可能很微妙，但通过纵向研究，特别是按年龄、疫苗接种史和免疫激活标志物进行分层研究，就可以检测到它们。
侵袭性或罕见实体肿瘤
最后，人们可能会预期在mRNA疫苗接种前后出现一些罕见或异常具有侵袭性的实体瘤。这些肿瘤可能包括高级别胶质瘤、胰腺癌、快速增殖性肉瘤、乳腺癌和其他实体瘤。
从人群层面来看，癌症与疫苗接种之间的关联可能表现为血液系统癌症（淋巴瘤、白血病）和病毒相关癌症相对于基线趋势的不成比例增加。如果慢性炎症或T细胞耗竭是罪魁祸首，那么人们也可能预期在接种疫苗后短期内观察到早期发病癌症的增加，或快速进展或难治性癌症的聚集性病例。此外，还可能出现休眠、隐匿、原位癌或微转移。 如果免疫监视功能减弱或炎症细胞因子改变基质微环境，这些疾病可能会变得更加活跃。这些症状可能在接种疫苗后 12 至 36 个月内显现出来。
虽然这些模式都不能证明因果关系，但也不应将其视为巧合而忽略不计。其他环境暴露因素，例如烟草、石棉和内分泌干扰物，都与癌症有关。最初的警告曾遭到质疑，但在这些例子中，严谨的研究、观察和实验都证实了它们之间的因果关系。同样的原则也应适用于此。研究人员必须被赋予权力，可以不受审查、个人或职业报复的影响，自由地重复和扩展这些分析。
如果要理解越来越多的报告将癌症的发生与 Covid-19 疫苗接种联系起来，并确定这些关联是否反映了真正的因果关系，那么评估和量化这些潜在机制必须成为研究的重点。
长期的、基于人群的研究对于揭示某些癌症类型，特别是罕见或侵袭性亚型，在接种疫苗的人群中是否比未接种疫苗的人群更常见至关重要。因此，为了公众健康，科学界和监管机构必须致力于对这些问题进行严谨、公正的研究。
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夏洛特·库珀瓦瑟博士是塔夫茨大学医学院发育、分子和化学生物学系的杰出教授，同时也是塔夫茨融合实验室的主任。库珀瓦瑟博士在乳腺生物学、乳腺癌及其预防领域享有国际盛誉。她是免疫实践咨询委员会的成员。
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