辉瑞公司臭名昭著的试验中的奇迹

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我们即将迎来那项试验五周年纪念日，这项试验为数十亿人接种实验性疫苗——辉瑞mRNA新冠疫苗（BNT162b2）——奠定了基础。目前尚无其他科学疫苗。纸这本书出版后短短几个月就影响了很多人。

这是一项设计完善的试验吗？许多方面事实并非如此。但就主要结果而言，它至少可信吗？这一点尚不确定，而且我并非唯一持怀疑态度的人。多年来，我读过各种各样的批评文章，从对不当行为的指控到对可疑推论的质疑，不一而足。

对于不熟悉该研究设计的人，以下是其要点。约40,000人被随机分配接受两剂辉瑞疫苗（间隔21天）或两剂安慰剂。描述性统计数据显示，两组受试者的特征均衡，每组约有20,000人。受试者在首次接种疫苗至随访结束期间报告症状。如果他们报告出现10种新冠肺炎样症状中的至少一种，则进行PCR检测。如果检测结果呈阳性，则该受试者在首次报告症状的日期被归类为新冠肺炎病例。

主要结果如下所示。

注意，仅从事件计数即可得到正确结果，因为两组的分母（风险时间）几乎相同。例如，(1–2/21)x100=90.5%。

我对结果的两分钱看法。

我首先将重点放在一个较短的时间窗口内——第二次给药后不久的八天随访期内。我称这段时间为“时期”。 奇迹的八天 因为当时发生的事情简直是奇迹。疫苗的有效率在一瞬间大幅提升：从50%提高到90%。好得令人难以置信？

如果我们认可辉瑞疫苗在预防症状性感染方面非常有效，那么在接种第二剂疫苗后，我们只需要一周的随访时间。风险降低90%还是95%重要吗？其实并不重要。当然，前提是我们相信90%的有效率这一估计值。

在那八天里，安慰剂组的病例比疫苗组多19例。只需在约20,000万名接种第二剂疫苗的受试者中再发现10例左右的病例，就能使疫苗有效率恢复到50%。我们是否有合理的理由假设疫苗组的试验中存在漏报（低估）病例？ 奇迹的八天?

当然。

将新冠症状误归因于副作用

众所周知，副作用很常见，而且在接种第二剂疫苗后比接种第一剂后更容易出现。下表列出了三种症状的发生频率，这三种症状在新冠病例定义中也被视为新冠症状。

我们无法将这些百分比相加，因为一名参与者可能报告了多种症状。尽管如此，在疫苗组近20,000万人中，这些百分比意味着有数千人的症状归因于第二剂疫苗的副作用（“反应原性”）。例如，超过2,000名疫苗接种者在接种第二剂疫苗后报告发烧。

所有病例都通过PCR检测排除了新冠病毒感染吗？

不，那不是。

这是我们在协议中发现的（第 8.13 节）。

“在每次接种疫苗后的7天内，如果出现与特定事件重叠的潜在COVID-19症状（例如，发热、寒战、新发或加重的肌肉疼痛、腹泻、呕吐），则不应触发疑似COVID-19疾病就诊，除非研究者认为临床表现更可能提示COVID-19疾病而非疫苗反应原性。”（我的斜体字）

换句话说，是否进行PCR检测完全由调查人员自行决定，但有一条明确的指导原则：先验地假定并非新冠肺炎。事实上，在七天内报告出现此类症状的数千名参与者中，只有几百人接受了检测，并被归类为“疑似但未确诊的新冠肺炎”。其余所有人都未接受检测。

我们如何知道有多少人接受了检测？

美国食品药品监督管理局（FDA）的一份简报文件（疫苗及相关生物制品咨询委员会会议，2020年12月10日）中包含以下句子：

“在接种任何疫苗后7天内出现的疑似（但未确诊）COVID-19病例中，疫苗组为409例，安慰剂组为287例。””（我的斜体字）

这些是检测后的数量都注射。

在数千例被认为出现副作用而非感染新冠病毒的病例中，这种做法漏诊10例（或20例或30例）新冠病例的可能性有多大？ 奇迹的八天?

越来越快（效果）

事实上，将有效率从50%提高到90%并没有用八天时间。这个奇迹最多只用了五天就发生了。

首先，效果表中存在一个拼写错误，或者说是一个小小的误导。应该是七天，而不是八天。

最后一行显示第七天的数据已计入95%有效率（≥7）的计算中，因此上一行应为：“第2剂至 6 注射第二剂后几天。”总共是七天，包括注射当天。

其次，疫苗不是止痛药，它需要时间来建立免疫反应，然后才能对抗病原体。需要多长时间呢？我想说，如果我在周一中午接种了第二剂疫苗（但我没有），而此时正值潜伏期，我不认为这剂疫苗能阻止周二晚上出现的第一个症状。疫苗生效的时间还太早。因此，我们可以肯定地将潜伏期至少缩短两天。

这样就只剩下五天时间将效果从 50% 提高到 90%。

疫苗除了能抑制感染后的首发症状外，是否还能在五天内预防感染呢？嗯，潜伏期大约是五天，所以通过预防感染来预防有症状感染的空间并不大。（理论上，这两种机制可能在接下来的七天或更长时间内同时发挥作用，但据称疫苗的有效性在第六天左右就几乎达到最大值。如果疫苗确实有效，它应该能抑制症状，而不是预防感染。）

我们应该把那段时期称为“时期”吗？ 奇迹的日子 or 动荡的日子?

审判过程中还发生了另一件奇迹……

疫苗接种组中非新冠症状报告不足

以下摘自美国食品药品监督管理局（FDA）简报文件（疫苗及相关生物制品咨询委员会会议，2020年12月10日）。我之前引用过该段落中的一句话。

“在研究人群中，共发现3,410例疑似但未确诊的COVID-19病例，其中疫苗组1,594例，安慰剂组1816例。接种疫苗后7天内出现的疑似COVID-19病例，疫苗组409例，安慰剂组287例。接种疫苗后7天内疑似COVID-19病例数量的差异可能反映了疫苗的反应原性，其症状与COVID-19的症状存在重叠。”（我的斜体字）

这段文字本应包含在已发表的论文或补充附录中，但却被埋没在一份长达53页的FDA文件中。

下表转录了文本中的数字。我添加了已报告的非新冠症状病例数。 注射后一周窗口期之外简单的减法。

接种疫苗后的第一周，接种者更容易出现非新冠症状，因为某些副作用（“反应原性”）与新冠症状（例如发烧）相似。我们之前已经讨论过这个问题。

但令人不安的结果出现在反应原性窗口之外。在大部分随访时间内， 接种疫苗者报告非新冠症状的可能性较低 （风险比为 0.77）。为什么？为什么一项平衡良好的试验中，两组参与者报告出现非新冠肺炎但类似新冠肺炎症状的比例不同？辉瑞疫苗是否能预防并非由病毒引起的症状（“疫苗有效率”为 23%）？又一个奇迹？

无论原因是什么，都无法保证试验两组的终点判定标准完全一致。而结果判定标准存在差异，对任何试验而言都是一个重大警示信号。

此外，如果与安慰剂组相比，疫苗接种者对非新冠症状的报告不足， 新冠症状也被低估了。 当时，在双盲试验中，参与者无法猜测导致他们症状的原因：是病毒还是其他因素。疫苗接种者不可能“决定”少报仅仅是喉咙痛的症状。不会新冠疫情。还是又一个奇迹？

这意味着：无论疫苗是否有效，接种疫苗者在接种第一剂疫苗后7天至第二剂疫苗之间，以及接种第二剂疫苗后7天或更长时间的病例数都被低估了。遗憾的是，我们无法确定这两个时间段的病例数是如何分配的。我们也无法确定这究竟是漏报、漏检还是其他数据处理环节的问题。

FDA文件的作者难道忽略了上面这个简单的计算吗？不太可能。那么，为什么他们解释了注射后一周内报告过多的情况，却对大部分随访期间报告过少的情况保持沉默呢？我也不知道。

我们应该对那场审判抱有多大的信心？

没有观察到任何奇迹，这难道令人惊讶吗？在以色列审判结束后不久，“辉瑞实验室”？

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