首款新冠疫苗背后的全面风险收益平衡

美国卫生部长小罗伯特·F·肯尼迪最近决定终止新冠肺炎紧急使用授权（EUA）声明¹ 这促使人们重新审视开启这一非同寻常的监管篇章的证据。FDA首次授予新冠疫苗紧急使用授权(EUA)的依据是，其认定辉瑞-BioNTech疫苗的已知和潜在益处大于其已知和潜在风险。然而，关键性试验报告并未将这些益处和风险纳入一个统一的量化框架。

亡羊补牢，为时未晚：五年多后，我终于做了这件事——而我的发现令人震惊。 

乍看之下，这项针对符合试验方案定义、经实验室确诊的有症状新冠肺炎患者的95%有效率——基于一项随机纳入43,548名参与者的试验中19例有效病例与162例无效病例的对比——似乎非常令人鼓舞。但如果将这一发现与更广泛的、与参与者相关的结局指标（分散在试验报告、补充附录以及同期FDA审查材料中）结合起来考虑，整体临床情况则截然不同。 

根据所采用的计数周期，疫苗组有 重症新冠肺炎病例减少2-8例然而，安全数据显示数值上存在超标现象 4-101名参与者，涵盖所有具有临床意义的不良事件类别这些类别并不直接可比，有些类别可能存在重叠。即便如此， 证据并未表明该疫苗在临床上的益处大于其潜在危害。 该试验也未能证实疫苗接种能减轻新冠肺炎样症状的总体负担，更遑论降低人际传播。至关重要的是，这一结论并非事后诸葛亮：相关证据在FDA发布紧急使用授权时就已经掌握。

这一结论的全部依据已在我的论文中阐述。 对现有证据的全面重新评估，目前以预印本形式提供。.² 由于相关数据复杂，分散在多份文件中，且受到重要的方法论和解释限制，因此这项重新评估必然十分详尽。本文并非旨在取代该分析，而是提炼其几个核心发现及其对更广泛读者的意义。

1. 95% 的有效率究竟衡量的是什么？

95%有效率估计值与总体临床情况之间的差距首先在于其终点范围狭窄且随访时间较短。该数据仅适用于符合试验方案定义的、经实验室确诊的、平均随访时间约为44天的有症状新冠肺炎患者。该试验并未评估无症状感染或人际传播，且公开记录仅允许重建不超过8.6%参与者的SARS-CoV-2检测结果。因此，该试验无法确定疫苗接种是否降低了感染或传播病毒的总体风险，也无法确定其对有症状疾病的保护作用能持续多久。

这一漏洞后来引起了公众的广泛关注。在欧洲议会的一次听证会上，辉瑞公司的一位高管承认，该疫苗在上市前并未进行传播效果测试，并解释说公司需要“以科学的速度前进”。³ 然而，那次交流中讨论的事实在试验推广之前就已经被记录在案。试验的终点范围狭窄且随访时间短，这一点在已公布的记录中已明确显示。此外，FDA在发布紧急使用授权时也明确承认，缺乏关于无症状感染和传播的直接证据。

这些事实影响深远。当时，疫苗强制接种和护照制度被视为减少公共场所传播、保护他人（尤其是老年人和弱势群体）的有效工具。然而，这些说法无法基于该试验的核心发现，该发现仅涉及疫苗对实验室确诊的新冠肺炎症状的短期保护作用。因此，该试验并未提供将疫苗接种状态作为降低传播风险标志的直接依据，更遑论像某些护照制度那样，将疫苗接种状态的有效期延长至六个月。

因此，当紧急使用授权（EUA）之后，接种疫苗的人群仍大量感染，且即使在大多数成年人接种疫苗后，大规模传播仍然持续存在时，我们本不该感到如此惊讶。这种对感染的保护作用减弱很快也得到了实证研究的证实。例如，卡塔尔一项全国性研究报告称，在接种疫苗后的前两周，疫苗对任何已确诊的SARS-CoV-2感染的保护作用都微乎其微；在接种第二剂疫苗后的第一个月，保护率达到峰值77.5%；之后则逐渐下降。⁴ 

不幸的是，这种证据缺口的后果是切实存在的：疫苗通行证政策限制了个人权利，并给人们施加了相当大的压力去接受一种新的医疗干预，尽管在授权时可用的证据还没有证明接种疫苗可以减少传播或保护他人。 

2. 接种疫苗是否减轻了症状的总体负担？

该试验不仅未能证明接种疫苗可以预防感染或传播；甚至未能证明接种疫苗的参与者总体上经历的类似新冠肺炎的症状更少。

这听起来或许令人惊讶。让我解释一下。

著名的95%有效率数据仅基于170例实验室确诊的新冠肺炎有症状病例：疫苗组19例，安慰剂组162例。此外，还有3,410例疑似有症状病例未经实验室确诊——疫苗组1,594例，安慰剂组1,816例。考虑到这些更大的数字，两组之间的差异就远没有那么显著了：疫苗组的疑似有症状病例仅比安慰剂组少12.2%。

此外，即使是这种微小的差异本身也不能被解读为疫苗在缓解症状方面具有净获益的证据。接种疫苗本身也会带来相当多的症状，包括疲劳、头痛、发烧、畏寒和肌肉疼痛——这些症状与新冠肺炎的症状类似。考虑到这些反应，这种不平衡就显得尤为显著：4,484名疫苗接种者报告了与干预措施相关的不良事件，而安慰剂组仅有1,095名接种者报告了不良事件——前者数量是后者的四倍多。

最后，病例检测可能并非完全对称。在每次注射后的第一周，研究人员被要求根据临床判断来决定，与预期疫苗反应重叠的症状（例如发热）是否需要进行PCR检测。这引入了功能性揭盲的风险，并可能导致一些疫苗接种者早期感染未被发现。尽管这些病例发生在主要疗效窗口期之外，但这些漏诊的感染仍然可能通过提供短期免疫力（而这种免疫力随后被归因于疫苗接种）而影响后续的比较结果。

综合来看，疑似病例数的差异相对较小，疫苗反应的负担很重，这些反应与新冠肺炎样症状存在重叠，以及病例检测可能存在不均衡，这意味着该试验并未证实能降低参与者的总体症状负担。

3. 试验结果是否显示严重不良事件发生率较低？

尽管有报道称该疫苗对有症状的新冠肺炎有效（这一点已在上文中提出质疑），但在批准一种新型疫苗大规模使用之前，最重要的风险收益问题是：它能否预防足够多的重症和死亡病例，从而抵消其可能造成的严重危害。鉴于我们现在知道该疫苗并未提供持久的感染保护，这一基本的医疗决策原则在今天显得尤为重要。

美国食品药品监督管理局 (FDA) 在其紧急使用授权审查备忘录中解释说：“根据现有的全部科学证据，有理由相信辉瑞-BioNTech COVID-19 疫苗 (BNT162b2) 可能有效预防由 SARS-CoV-2 引起的严重或危及生命的疾病或状况。”⁵ 眼尖的读者或许会注意到，这条标准的监管措辞中包含了三个认知限定层：“合理”、“相信”和“可能”。但实际证据究竟是什么？毕竟，两个试验组中都没有出现与新冠肺炎相关的死亡病例。

试验研究人员强调，一名疫苗接种者和九名安慰剂接种者出现了严重的 Covid-19 症状，称这是“疫苗介导的对严重疾病的保护作用的初步证据”。⁶ 但这种明显的保护作用大多出现在参与者被认为完全接种疫苗之前，包括一些发生得太早、无法合理归因于疫苗诱导免疫的病例。正因如此，在对有症状新冠肺炎患者进行主要疗效分析时，才将这一早期阶段排除在外：如果将其纳入分析，报告的95%疗效估计值将会大幅降低。

为了了解在预设的有效期内究竟发生了什么，我不得不查阅FDA的审查文件。然而，那里的情况远没有那么乐观：在43,000多名参与者中，只有1名疫苗接种者和3名安慰剂接种者出现了重症新冠肺炎——两者相差仅2例。不出所料，这一差异…… 不会 统计学意义不显著。随后的六个月随访也未发现显著结果。⁷ 结果显示，死亡率方面没有任何获益（如果说有什么获益的话，那就是随后的开放标签期提出了一个可能存在的安全信号，而这个信号无法在随机对照试验中进行评估）。

仅从证据角度来看，讨论本可以就此结束：审判确实如此。 不会 证明疫苗接种能够降低重症率或死亡率。那些认为该研究规模太小而无法发现此类益处的人必须面对以下三点：

首先，即使是观察到的效果也很小：在试验的短暂随访期间，大约需要为 9,200 人接种疫苗才能预防一例重症病例。

其次，试验并未表明接种疫苗能降低已感染者罹患重症的风险。这一点在后来变得尤为重要，因为疫苗对感染的保护作用很差，其宣传重点转向了对重症的保护（另见我之前在布朗斯通专栏中对此主题的论述）。^8,9 然而，相关的比较并没有提供这种保护的明确证据——而且在预先规定的有效期内，数值方向实际上发生了逆转。

最后，小样本论证必须同样适用于潜在危害。如果更大的样本量可能使微小的益处在统计学上具有显著性，那么也可能使观察到的安全失衡变得显著。

那么，安全方面发生了什么？

数量上的不平衡则指向相反的方向。与安慰剂组相比，疫苗组中有4名受试者出现与干预措施相关的严重不良事件，7名受试者因相关事件而退出研究，15名受试者在整个报告期内出现严重不良事件，22名受试者在预先设定的安全窗口期内出现严重不良事件，101名受试者出现严重不良事件。

在这些不平衡之处中，预先设定的安全窗口比较尤为重要：103 名疫苗接种者出现了严重不良事件，而安慰剂组仅有 81 名。然而，这些数据并未出现在主要试验文章及其补充附录中，仅出现在辉瑞公司提交给 FDA 的 92 页文件中第 87 页的表 23 中。¹⁰

4. 审判能告诉我们关于这场紧急事件本身的哪些信息？

安全性研究结果也促使我们更广泛地审视疫苗获批时的公共卫生背景。随机临床试验无法确定是否存在公共卫生紧急事件，也无法衡量疫情的总体严重程度。但如果其研究结果旨在指导公众决策，那么试验人群必须为结果的推广提供有意义的基础。因此，我们可以在这个人群中探究新冠肺炎的严重程度与随访期间观察到的更广泛的重症负担相比如何。

两组受试者中，分别有379名和237名受试者至少经历了一次严重不良事件，而首剂疫苗接种后仅报告了10例重症新冠肺炎病例——其中几例仅因氧饱和度读数处于临界值而被归类为重症。这些分类可能存在重叠，不能被视为临床等效。尽管如此，在这个以健康人群为主的试验人群中，重症新冠肺炎仅占随访期间观察到的更广泛严重疾病负担的一小部分。

这并非否认疫情的严重性或公共卫生紧急事件的存在。然而，它确实提醒人们警惕一种公共卫生领域的“隧道视野”，即把某种疾病从更广泛的人类疾病格局中孤立出来，并使其凌驾于所有其他考量之上。这种“隧道视野”可能造成深远的影响，尤其是在它导致采取封锁、长期隔离以及社会和经济生活停摆等大规模措施时。

结论：该试验从未进行过风险效益比较。

紧急情况或许可以解释监管机构为何愿意在不确定性下迅速采取行动。但这并不能回答紧急使用授权最终所依赖的问题：关键性试验是否证实疫苗的临床益处大于其潜在危害？ 

本次分析揭示的风险收益比远不如95%的有效率这一数据所暗示的那样有利。正如前文所述，根据统计周期不同，疫苗组重症新冠肺炎病例仅比对照组少2-8例，而安全性数据显示，在具有临床意义的不良事件类别中，疫苗组的病例数比对照组多4-101例。这些类别不可互换，部分类别可能重叠，也不能简单地相加或一一对应。即便如此，总体定量结果也难以与“明显有利”的说法相符。而这正是原始试验报告中从未呈现的对比结果。

有人可能会认为，更大规模的试验或许能够发现本试验因规模过小而无法证实的益处。这种可能性不能排除——但必须以对称的方式应用。如果将疗效方面的不确定性视为潜在益处，那么安全性方面尚未解决的数值偏差也必须视为潜在风险。按照同样的逻辑，仅凭试验的主要疗效结果，就断言疫苗接种拯救了数百万人的生命，是站不住脚的。就实际观察到的证据而言，该试验并未提供任何确凿的经验依据来得出“总体临床平衡有利于疫苗接种”的结论。

至关重要的是，这一结论并非基于事后诸葛亮。 它源于对首次发布紧急使用授权时可用证据的重构——这些证据散落在试验出版物、其补充附录和 FDA 审查文件中，但从未被整合到一个共同的定量框架中。

五年多过去了，为了避免在下一次公共卫生紧急事件来临时重蹈覆辙，重新审视这些证据至关重要。紧急情况或许可以成为在不确定性下迅速采取行动的理由，但绝不能成为大肆评估不确定收益而忽视不确定危害的理由。

致谢

作者感谢 Yaffa Shir-Raz 博士和 Shay Zakov 博士在查找和浏览试验相关材料（包括相关的 FDA 文件）方面提供的帮助，以及他们对证据解释的深思熟虑的讨论。

本次重新评估也建立在之前对关键性试验的批判性分析之上（例如， ^11-16这些研究考察了证据的互补方面（例如，疗效结果的解释和临床范围、相对效应和绝对效应之间的区别以及安全性和死亡率结果），并为目前的分析提供了信息。

参考书目

1. 美国卫生与公众服务部部长肯尼迪签署了终止新冠肺炎紧急使用授权声明。 https://www.hhs.gov/press-room/hhs-ends-covid-19-emergency-use-authorizations.html. 更新于 2026 年。访问日期：2026 年 7 月 7 日。
2. Ophir Y. 对辉瑞-BioNTech COVID-19 疫苗关键试验中的风险收益平衡进行全面重新评估。2026:1–42。 https://www.researchgate.net/publication/410683450_A_Comprehensive_Reassessment_of_the_Risk-Benefit_Balance_in_the_Pivotal_Pfizer-BioNTech_COVID-19_Vaccine_Trial。 DOI：10.13140/RG.2.2.19594.84169。
3. 辉瑞公司高管承认，在新冠疫苗推出前，辉瑞并不知道该疫苗是否能阻止病毒传播。 news.com.au。 2022. https://did.li/QVEgT。 访问了August 7，2025。
4. Chemaitelly H、Tang P、Hasan MR 等。 BNT162b2疫苗在卡塔尔对SARS-CoV-2感染的保护作用减弱。 新英格兰医学杂志。 2021; 385（24）：e83。
5. 美国食品药品监督管理局 (FDA)。辉瑞-BioNTech COVID-19 疫苗紧急使用授权：审查备忘录。美国食品药品监督管理局 (FDA)。2020 年。 https://www.fda.gov/media/144416/download。 于19年2025月XNUMX日访问。
6. Polack FP、Thomas SJ、Kitchin N 等。BNT162b2 mRNA 新冠病毒疫苗的安全性和有效性。 新英格兰医学杂志. 2020;383(27):2603–2615. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577访问日期：2025 年 6 月 29 日。doi：10.1056/NEJMoa2034577。
7. Thomas SJ、Moreira ED、Kitchin N 等。BNT162b2 mRNA 新冠病毒疫苗 6 个月的安全性和有效性。 新英格兰医学杂志. 2021;385(19):1761–1773. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2110345doi: 10.1056/NEJMoa2110345。
8. Ophir Y. 新冠疫苗真的拯救了数百万人的生命吗？ 褐砂石杂志。 2025。 https://brownstone.org/articles/did-covid-vaccines-really-save-millions/。6 年 2025 月 XNUMX 日访问。
9. Ophir Y. 疫苗有效性叙事中的最后一块基石。 褐砂石杂志。 2023。 https://brownstone.org/articles/final-brick-vaccine-efficacy-narrative/访问日期：2025年6月20日。
10. 辉瑞-BioNTech。辉瑞-BioNTech COVID-19疫苗（BNT162，PF-07302048）：疫苗及相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）简报文件（会议日期：2020年12月10日）。美国食品药品监督管理局（FDA）。2020年。 https://www.fda.gov/media/144246/download访问日期：2026年2月4日。
11. Doshi P、Godlee F、Abbasi K. Covid-19 疫苗和治疗：我们现在必须有原始数据。 BMJ. 2022;376:o102。 https://www.bmj.com/content/376/bmj.o102访问日期：2025 年 9 月 18 日。doi：10.1136/bmj.o102。
12. Fraiman J、Erviti J、Jones M 等人。 在成人随机试验中接种 mRNA COVID-19 疫苗后引起特别关注的严重不良事件。 疫苗. 2022;40(40):5798–5805. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X22010283。 doi：10.1016/j.vaccine.2022.08.036。
13. Doshi P. 新冠疫苗能拯救生命吗？目前的试验并不能告诉我们答案。 BMJ. 2020;371:m4037。 http://www.bmj.com/content/371/bmj.m4037.abstract访问日期：2025 年 8 月 7 日。doi：10.1136/bmj.m4037。
14. Olliaro P、Torreele E、Vaillant M. COVID-19 疫苗的功效和有效性——房间里的大象（其实不是）。 柳叶刀微生物. 2021;2(7):e279–e280. https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-52472100069-0/fulltext?utm_source=chatgpt.com访问日期：2026 年 7 月 15 日。doi：10.1016/S2666-5247(21)00069-0。
15. Benn CS、Schaltz-Buchholzer F、Nielsen S、Netea MG、Aaby P。 新冠疫苗随机临床试验：腺病毒载体疫苗是否具有有益的非特异性作用？ 信息科学。 2023；26(5)。 doi：10.1016/j.isci.2023.106733。
16. Zakov S. 辉瑞新冠疫苗临床试验回顾。2022年。 https://pandata.org/covid-19-vaccine-trial-review/访问日期：2025年6月9日。