前言
这项研究最理想的发表平台是生物医学期刊。然而，任何传统期刊都不可能接受这篇文章。为什么？因为正如标题所示，研究结果足以撼动世界。
这篇文章内容较为专业，但前言部分则不然。对于非学术读者而言，前言有两个目的：1）分享这项工作发展过程中的一个有趣故事；2）简要概述我的发现。
所以，至少请耐心看完这一部分。
虽然我发表过200多篇科学论文，但真正称得上创新的，也就是源于创造性想法并最终带来有趣发现的，却寥寥无几。大多数都平淡无奇，属于“常规”科学研究。我常常思考这些罕见的案例是如何诞生的，现在回想起来，它们并非出自长时间的思考，而是一种难以言喻的灵感火花，一个想法突然涌入脑海的瞬间，或是某些看似无关的线索自然而然地串联起来。这项工作就兼具了这两种特点。
我从未相信过辉瑞的试验结果。对呼吸道病毒95%的有效率简直好得令人难以置信——在病毒性呼吸道感染领域，这可是史无前例的。然而，我却无法判断究竟哪里出了问题。
正在处理最近的 发表我由此得出结论，罪魁祸首一定是病例的统计。不知何故，疫苗组中漏检了许多病例，因此，最初的结果不可信。还有其他方法可以根据试验数据来估算疫苗对有症状感染的真实有效性吗？“可能没有”是意料之中的答案。
巧合的是，我发现了另一份关于辉瑞试验的文件，标题为“最终完整临床研究报告”。在这份篇幅很长的文件中，辉瑞公司根据所有参与者的血液检测（抗N抗体）结果，估算了该药物对无症状感染的有效性。
是否有办法根据对无症状感染的有效性来估算对有症状感染的有效性？?
这就是问题的缘起：提出了一个能将两个看似无关的线索联系起来的问题。回答这个问题并不难，只是简单的计算而已。
任何分析都基于某些前提或假设。在这里，我需要两个前提或假设：
首先，我假设疫苗并不能预防感染，而只能在感染后预防症状。这一前提目前已被广泛接受，我也在试验数据中间接证实了这一点。
我的第二个假设与无症状感染者和有症状感染者的比例有关。这方面已有相关数据，包括我从试验中提取的数据。
其余的工作只不过是我从一篇旧论文中借用的一个简单的公式和 Excel 文件中的几行代码，我将在最后展示。
我承诺过要剧透：
在六种不同的计算中，一种结果显示有效率为零，一种为50%，其余所有结果均在25%以内。我们应该遵循大多数结果：有效率不超过25%。而且这还是在效果减弱之前……
数据来源
为了整合无症状感染和有症状感染的数据，我需要找到一个相关的时间窗口，在此期间两种类型的数据都可用。该时间窗口介于第二次给药（第一次给药后21天）和一个月后之间，在此期间，报告的有效率在90.5%至94.8%之间。
数据来源有两个：著名的 纸 in 这个 新英格兰医学杂志 还有我在前言中提到的辉瑞公司文件，该文件据推测已提交给FDA。下方是我使用的数据截图。红色矩形框为后加。
初步分析
起始表格很简单：试验两组在第二次给药后一个月内出现有症状感染和无症状感染的病例数。
右列的数字取自上表36。数字4是根据图表得出的，数字90是根据图表下方的表格估算得出的：从第2剂到第6天（第7天属于下一类别）之间，7天内有21例病例。也就是说，每天3例，30天内有90例病例。假设斜率恒定，我们也可以基于大约100天内有275例病例来得出类似的估算结果。
安慰剂组中无症状感染的发生率约为50%，这属于合理范围。文献中的估计值介于所有感染的三分之一到二分之一之间。后续计算中将同时使用50%和30%这两个数值。
稍后将对此进行解释，右上角单元格中的数字（34）是错误的，但我将使用该表计算风险比（RR）和比值比（OR）来说明几个基本要点。
风险被解释为概率，概率可以用比例来估计。比值正式定义为互补概率的比率（例如，下面的 0.514/0.486），但也可以计算为一种事件与互补事件的比率（例如，安慰剂组中出现症状性感染的比值为 90/85）。
以下表格和要点均指人 谁被感染.
- 如果接种疫苗降低了出现症状感染的概率（RR=0.20；有效率=80%），那么它必然会增加无症状感染的概率（RR=1.84；有效率=-84%）。显然，这里的负有效率反而会带来积极的结果。类似地，如果某种治疗方法降低了疾病的病死率，那么它就能提高患者的生存率。
- 有症状感染的相对风险（0.20）并非无症状感染的相对风险（1/1.84=0.54）的倒数。这是一个普遍存在的统计现象。
- 相比之下，有症状感染的优势比（0.11）是无症状感染的优势比（1/9=0.11）的倒数。这也是一种普遍现象，这将很有帮助。
请注意，对于任何结果，优势比都比风险比更远离零假设：0.11<0.20<1 和 9.00>1.84>1。这是一个众所周知的关系。
我最近专门写了一篇 发表 根据辉瑞试验中关于无症状感染的数据。简而言之，他们报告的估计值（上表36），即50%至60%的有效率，是错误的，因为血液检测漏诊的接种后感染病例远多于未接种疫苗人群中的感染病例。基于两项研究的数据——其中一项报告了…… 辉瑞疫苗 和另一对 Moderna疫苗 —疫苗接种后感染的真实百分比是 两到三次 显示血清转化率的百分比。将该范围内的三个校正因子应用于上部单元格（粗体字），我们得到以下有症状感染的结果。
在修正疫苗组中无症状感染者的数量后，对有症状感染（即感染者）的有效率估计值与接种第二剂疫苗一个月后报告的结果一致：在 90% 到 95% 之间。这令人欣慰。
最重要的是，感染参与者的估计值与所有参与者的估计值相似，这支持了第一个假设。试验中报告的所有关于症状感染的影响，无论正确与否，都是由于预防了感染时的症状所致。疫苗并没有预防感染。此前人们并不知道，该试验实际上已经估计了对症状的影响。 感染时.
评估对症状感染的真实有效性
试验结果以及我上述的分析都基于一个前提，即疫苗组中有症状病例的计数是正确的。如果该数字（例如，上文提到的 4 例） 无法信任两组结果均无效。
我们能否绕过对那个数字的依赖？我们能否获得 RR (有症状的感染） 从 RR (无症状感染者我们已经知道如何获得后者的修正范围。
如前所述，我们不能直接取风险比率的倒数，因为
但以下等式适用于赔率比。
风险比和优势比并不相等（除非它们都等于 1）。然而，它们之间存在非线性关系。 function 将他们联系起来。
如果需要，可以重新排列公式，根据风险比计算优势比。
p0 是“基线风险”。在我们的例子中，它要么是未接种疫苗者（安慰剂组）无症状感染的概率，要么是无症状感染的概率，具体取决于我们感兴趣的结果是什么。
因此，我们得到了从无症状感染风险比到有症状感染风险比的计算结果，而这并不依赖于对疫苗组中有症状感染病例的正确计数。
敏感性分析
如前所述（表 36），报告的对无症状感染的有效率为 50% 至 60%，这意味着风险比在 0.4 至 0.5 之间。我使用了 0.5。当风险比为 0.4 时，结果更差（对有症状感染的有效率更低），因此我只展示了一个例子，即最佳结果。
我的敏感性分析考虑了两个不同的因素：
- 为弥补抗N抗体血液检测对疫苗接种后感染的漏诊，对无症状感染的风险比设定了三个校正因子（2、2.5、3）。报告的（有偏倚的）风险比0.5分别校正为1、1.25和1.5。疫苗接种要么没有效果，要么会增加无症状感染的“风险”（概率）。
- 无症状感染的比例有两种：数据中观察到的比例为 0.5，文献中给出的下限为 0.3。
以下是结果（疫苗有效性以粗体字显示）。
如果无症状感染的校正风险比为 1，则计算是多余的。无论无症状感染的比例如何，疫苗对任何类型的感染均无影响。
否则，为了说明这些步骤，请考虑第二行。辉瑞公司报告的无症状感染的偏倚风险比（0.5）被校正为 1.25。假设 50% 的感染是无症状的（p（在转换方程中，0=0.5），我们得到比值比为1.667。取倒数，我们得到有症状感染的比值比（0.6）。将该比值比转换为风险比，我们得到0.75，即对有症状感染的有效率为25%。
结果不言自明。除了一个例外，它们都更接近于零，而不是95%。
尾声
结果有效吗？我认为当然有效。
我可能错了吗？没有人会永远犯错。然而，总得有人指出我在分析过程中哪里错了，但这不太可能发生。这篇文章甚至会引起对方的回应吗？对大多数人来说，包括科学家在内，质疑一项旧的试验简直是小题大做。（他们忘记了，追求真理永无止境。）
但或许奇迹会发生。或许美国国立卫生研究院（NIH）或美国食品药品监督管理局（FDA）的官员会看到这篇文章，判断结果的有效性，并请几位方法学家进行审查。如果结果没有受到质疑，他们会将我的分析和这些审查结果提交给辉瑞公司，要求其作出回应，并将所有内容公之于众。
我可以借用一句名言吗？
我有一个梦想。
承认
感谢 Tomas Fürst 对文章草稿提出的意见。
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