两项 COVID 免疫研究的回顾和尸检

相对于疫苗接种，Covid 康复后的免疫效果如何？ 一个 以色列研究 由 Gazit 等人撰写。 发现接种疫苗的人出现症状感染的风险是新冠病毒康复者的 27 倍。 与此同时，接种疫苗的人因 Covid 而住院的可能性要高出 XNUMX 倍。 相比之下，一个 CDC研究 由 Bozio 等人撰写。 声称Covid康复者因Covid住院的可能性是接种疫苗者的五倍。 这两项研究都不对。 

自从大约 XNUMX 年前作为生物统计学家加入哈佛学院以来，我一直从事疫苗流行病学研究。 我以前从未见过本应回答相同问题的研究之间存在如此大的差异。 在本文中，我仔细剖析了这两项研究，描述了分析的不同之处，并解释了为什么以色列的研究更可靠。 

以色列研究

在以色列的研究中，研究人员追踪了 673,676 名接种疫苗但他们不知道没有感染 Covid 的人和 62,833 名未接种疫苗的 Covid 康复者。 对这两组中随后的 Covid 发病率进行简单比较会产生误导。 接种疫苗的人可能年龄较大，因此更容易出现症状性疾病，这给 Covid 康复组带来了不公平的优势。 同时，典型的接种疫苗的患者在典型的 Covid 康复患者生病很久之后才接种疫苗。 大多数 Covid 康复患者在疫苗问世之前就感染了。 由于免疫力会随着时间的推移而减弱，这一事实会给接种疫苗的人群带来不公平的优势。 

为了进行公平公正的比较，研究人员必须将两组患者的年龄和自接种疫苗/疾病后的时间相匹配。 这正是研究作者所做的，也匹配了性别和地理位置。  

对于初步分析，研究作者确定了一个队列，其中有 16,215 名从 Covid 中康复的个体和 16,215 名匹配的接种疫苗的个体。 作者随着时间的推移跟踪了这些队列，以确定有多少人随后被诊断出有症状的 Covid 疾病。 

最终，接种组中的 191 名患者和 Covid 康复组中的 8 名患者出现了症状性 Covid 病。 这些数字意味着接种疫苗的人患后续症状性疾病的可能性是新冠病毒康复者的 191/8=23 倍。 在逻辑回归分析中调整合并症的统计分析后，作者测量了 27 的相对风险，95% 的置信区间为接种疫苗的可能性高出 13 至 57 倍。 

该研究还研究了 Covid 住院情况； 接种组中有 8 人，Covid 中有 95 人康复。 这些数字意味着相对风险为 1 (65% CI: XNUMX-XNUMX)。 两组都没有死亡，这表明疫苗和自然免疫都提供了极好的防止死亡的保护。 

这是一项简单明了且进行良好的流行病学队列研究，易于理解和解释。 作者通过匹配解决了偏见的主要来源。 他们没有解决的一个潜在偏见（因为它具有挑战性）是那些以前患有 Covid 的人过去可能更有可能通过工作或其他活动暴露。 由于他们在过去更有可能被暴露，他们也可能在后续期间更有可能被暴露。 这将导致低估有利于接种疫苗的相对风险。 如果一些接种疫苗的人在不知不觉中感染了新冠病毒，也可能存在分类错误。 这也会导致低估。 

疾病预防控制中心研究

疾病预防控制中心的研究并没有创建一个随着时间的推移跟踪的人群。 相反，他们确定了因类似 Covid 症状而住院的人，然后他们评估了其中有多少人的 Covid 检测呈阳性和阴性。 在接种疫苗的人中，5% 的人检测呈阳性，而在 Covid 康复者中，这一比例为 9%。 这是什么意思？ 

虽然作者没有提及，但他们采用了 事实上的 病例对照设计。 虽然不如队列研究强，但这是一个成熟的流行病学设计。 首先 根据一项研究， 为了表明吸烟会增加患肺癌的风险，使用了病例对照设计。 他们比较了住院的肺癌患者，发现与作为对照组的非癌症患者相比，该组的吸烟者更多。 请注意，如果他们将对照组限制在心脏病发作的人群中，他们会回答一个不同的问题：吸烟是否是肺癌的危险因素，而不是心脏病发作的危险因素。 由于吸烟是这两种疾病的风险因素，因此这种风险估计与他们发现的不同。  

在 CDC 关于 Covid 免疫的研究中，病例是那些因 Covid 病住院的患者，既有类似 Covid 的症状，也有阳性检测。 那是合适的。 对照应构成 Covid 患者所在人群的代表性样本。 不幸的是，情况并非如此，因为具有类似 Covid 症状（如肺炎）的 Covid 阴性患者往往年龄较大且身体较虚弱，并伴有合并症。 他们也更有可能接种疫苗。 

假设我们想知道疫苗的推广是否不仅成功地覆盖了患有合并症的老年人，而且还覆盖了体弱的人。 在这种情况下，我们可以进行一项年龄调整的队列研究，以确定接种疫苗的人是否更有可能因肺炎等非 Covid 呼吸系统问题而住院。 这将是一项有趣的研究。 

问题在于，CDC 的研究既没有回答疫苗接种或 Covid 康复是否能更好地降低随后发生 Covid 疾病的风险的直接问题，也没有回答疫苗的推广是否成功地达到了体弱者的目的。 相反，它询问这两者中哪一个具有更大的影响大小。 它回答了疫苗接种或 Covid 康复是否与 Covid 住院更相关，或者是否与其他呼吸类型住院更相关。 

让我们看看数字。 在 413 例（即 Covid 阳性患者）中，324 人接种了疫苗，89 人 Covid 康复。 这并不意味着接种疫苗的人面临更高的风险，因为他们可能更多。 为了将这些数字放在上下文中，我们需要知道背景人群中有多少人接种了疫苗，而新冠病毒已经康复。 该研究没有提供或使用这些数字，尽管它们至少可以从一些数据合作伙伴处获得，包括 HealthPartners 和 Kaiser Permanente。 相反，他们使用具有类似 Covid 症状的 Covid 阴性患者作为对照组，其中 6,004 人接种了疫苗，931 人康复。 有了这些数字，我们可以计算出未经调整的优势比 1.77（本文未报告）。 协变量调整后，优势比变为 5.49（95% CI：2.75-10.99）。 

暂时忽略协变量，出于说明目的，我们将更详细地查看未调整的数字。 该论文没有报告人口中有多少接种过疫苗和新冠病毒康复的人有可能因类似新冠病毒的症状而住院。 如果有 931,000 名 Covid 康复和 6,004,000 名接种疫苗（87%），则比例与对照组相同，结果有效。 相反，如果（比如说）有 931,000 人康复并接种了 3,003,000 人（76%），那么优势比将是 0.89 而不是 1.77。 如果没有这些基线人口数量，就无法知道真相，除非人们愿意假设那些因类似 Covid 症状而住院但没有 Covid 的人代表了背景人群，而他们不太可能是。 

使用背景人群来定义一个队列，仍然必须像以色列研究中那样调整年龄和其他协变量。 有些人可能会争辩说，具有 Covid 样症状的 Covid 阴性住院患者是合适的对照组，因为他们提供了更具代表性的 Covid 住院风险人群样本。 与未经调整的分析相比，这可能部分正确，但该论点是不正确的，因为它没有解决所提出的相关医学问题的关键问题。 接种疫苗/康复与 Covid 住院之间既有关系，也有疫苗接种/康复与非 Covid 住院之间的关系。 CDC 的研究没有评估第一个对卫生政策有浓厚兴趣的研究，而是评估了两者之间的对比，这并不是特别有趣。 

CDC 研究针对年龄等协变量进行了调整，但该程序并没有解决这个基本的统计问题，甚至可能加剧它。 体弱的人更有可能接种疫苗，而活跃的人更有可能被 Covid 康复，而且这些都没有得到适当的调整。 通过对比分析，还需要调整更多混杂因素：与暴露和 Covid 住院相关的混杂以及与暴露和非 Covid 住院相关的混杂。 这增加了产生偏见结果的可能性。 

虽然不是主要问题，但这篇论文还有另一个奇怪的事实。 协变量调整通常会稍微改变点估计值，但在 CDC 研究中观察到从 1.77 到 5.49 的变化是不寻常的。 这怎么解释？ 这一定是因为案例和对照之间的某些协变量非常不同。 其中至少有两个。 虽然 78% 的接种者年龄超过 65 岁，但 55% 的新冠肺炎康复者年龄小于 65 岁。更令人担忧的是，96% 的接种者在 69 月至 XNUMX 月的夏季期间住院，而 XNUMX% 的从 XNUMX 月到 XNUMX 月，新冠病毒康复者在冬季和春季住院。 这种不平衡的协变量通常最适合使用以色列研究中的匹配进行调整。

当整个队列的数据不可用时，流行病学家通常依赖病例对照研究。 例如，在营养流行病学中，研究人员经常将患有感兴趣疾病的患者的饮食习惯与具有代表性的健康对照样本进行比较。 长期跟踪一个队列的饮食习惯太笨重且成本太高，因此基于问卷的病例对照研究更有效。 对于这项免疫研究，没有理由进行病例对照研究，因为可以从多个 CDC 数据合作伙伴处获得队列数据。 令人惊讶的是，CDC 选择了这种病例对照设计，而不是以色列作者选择的偏见较小的队列设计。 这样的分析将回答感兴趣的问题，并可能给出更符合以色列研究的不同结果。 

康复的新冠病毒应该接种疫苗吗？

以色列的研究还比较了有和没有疫苗的情况下恢复的 Covid。 两组的 Covid 风险都非常低，但接种疫苗的人患症状性疾病的风险降低了 35%（95% CI：降低 65% 至 25%），这可能表明住院风险也较低。 虽然没有统计学意义，但疫苗可能会在已经强大的自然免疫保护之外提供一些额外的保护。 如果得到其他研究的证实，那就是利益和风险的问题，还要考虑疫苗的不良反应。 对于高危人群来说，减少 35% 是一个显着的好处，尽管远低于疫苗对那些没有感染 Covid 的人的功效。 对于包括大多数具有自然免疫力的人在内的低风险人群，就绝对风险而言，降低 35% 的风险更为微不足道。 

作为这一概念的一个例证，每天服用一种能将癌症风险降低 35% 的药物将是一种非常重要的神奇药物，即使味道很糟糕，每个人都应该服用。 另一方面，一个笨重的步行装置将被闪电击中的风险降低了 35%，这并不吸引人。 没有设备，风险已经很小。 这个例子说明了不仅关注相对风险而且关注绝对风险和可归因风险的重要性。 

结论

关于新冠病毒的康复，有两个关键的公共卫生问题。 1. Covid 是否会从接种疫苗中获益？ 2. 是否应该有疫苗护照和授权要求他们接种疫苗才能工作和参与社会？ 

CDC 的研究没有解决第一个问题，而以色列的研究显示在减少症状性 Covid 疾病方面的益处很小但没有统计学意义。 未来的研究有望进一步阐明这个问题。 

根据以色列研究的确凿证据，与接种疫苗的人相比，康复的新冠病毒对新冠病毒具有更强和更持久的免疫力。 因此，没有理由阻止他们从事允许接种疫苗的活动。 事实上，这是歧视性的。 

在大流行最严重的时期，在疫苗可用之前，许多康复的新冠病毒患者都曾作为基本工作人员接触过该病毒。 他们让社会其他人维持生计，加工食品、运送货物、卸船、捡垃圾、维持街道治安、维护电力网络、扑灭火灾、照顾老人和病人等等。 

尽管他们的免疫力比解雇他们的接种疫苗的在家工作管理员更强，但他们现在被解雇和排除在外。