2021 年 2022 月（2022 年 XNUMX 月在 XNUMX 年 XNUMX 月印刷之前的 XNUMX 年 XNUMX 月在线发布）进行了世界卫生组织 (WHO) 咨询，美国政府官员根据该咨询为 FDA 未来批准 mRNA 疫苗的流程制定了策略。 本次会议的摘要刚刚在线发布，提前印刷。 因此，我们不再需要推测 FDA 决定考虑未来的 mRNA 疫苗并使用过去的临床前数据包作为这些疫苗作为“平台”技术的基础。
2021 年世卫组织关于监管考虑的非正式磋商讨论了这些问题。 Keith Peden 博士（美国食品药品监督管理局生物制品评估和研究中心 (CBER)）介绍了 FDA 在新 mRNA 疫苗产品许可方面的经验和立场。
世卫组织关于评估基于 RNA 的传染病预防性疫苗的质量、安全性和有效性的监管考虑的非正式磋商，20 年 22 月 2021 日至 XNUMX 日
新兴微生物感染 2022 年 11 月；1(384):391-10.1080。 doi: 22221751.2022.2026742/XNUMX。
来自世界卫生组织的文章：
我的评论在下面的文本中的括号 ( ) 中。
监管观点
Keith Peden 博士（美国食品和药物管理局 (FDA) 生物制品评估和研究中心 (CBER)）介绍了 FDA 在 mRNA 疫苗方面的经验，包括产品和化学、制造和控制 (CMC) 问题、效力测定、临床前研究、功效评估（监测什么和使用什么分析）、评估可能的疫苗增强疾病，以及mRNA是否可以被视为一种平台技术的问题.
他评论说，是否应该单独评估单个 LNP 成分，还是因为疫苗是一种 个人 NRA 决定。 CBER 决定只测试产品（这意味着只有最终的配方——例如，对于 COVID-19 疫苗，只有注射时配制的最终刺突蛋白 mRNA 需要进行评估。 没有对单个组件进行单独测试，这与标准监管实践不一致。 下面将讨论其令人震惊的影响).
FDA 已经讨论了 mRNA 疫苗是否是一种平台技术以及如果是这样会产生什么影响的问题 (这意味着疫苗就像流感一样——需要进行非常有限的临床前和临床试验才能获得完全许可).
这意味着，例如，对于使用相同 LNP 和制造工艺表达新抗原的新 mRNA，需要进行哪些测试？ 需要哪些临床前研究，哪些可以根据类似产品的数据省略？ 疫苗开发过程可以简化吗？
(他继续）
CBER 已确定这是不断变化的，并且 如果已经使用相同的制造工艺和相同的 LNP 对另一种疫苗进行了研究，则不要求对新疫苗进行生物分布研究。 （哇。 这是过分的渎职行为。 随着所有这些新的 mRNA 疫苗和 mRNA 临床试验的进行——CBER 不需要新的生物分布研究!)
预计将来会修改制造过程，并且很可能会出现封装脂质。 (a未来的公司将不得不面对新要求的冲击，例如解决这些疫苗中 mRNA 的稳定性，现在几乎不可能摆脱这种制造工艺和 LNP。 这在功能上为当前公司提供了垄断地位，并永久地成为了相关的摇钱树).
亮点：
CBER 决定，在新的 mRNA 疫苗试验中，只要对产品（最终配方）进行测试，只要 使用相同的制造工艺和 LNP。 尽管 CBER 没有对这些产品进行完整的生物分布或毒性研究，正如 FOIA 日本临床前包和美国法院下令发布文件所发现的那样。
从本质上讲，CBER 完全绕过了这些疫苗没有完整的临床前评估的问题，并在 2021 年 XNUMX 月决定开发中的新 mRNA 疫苗不必遵守疫苗开发的规范。 这就是未来的所有mRNA疫苗，只要不与已经做过的不同， 将像流感模型一样处理，只有“有效载荷”要测试。
最后，CBER 已确定不必重做使用这种“平台技术”的新 mRNA 疫苗的生物分布研究，即使它们一开始就没有得到适当的评估。 这太愚蠢了。 新产品将被允许在没有完整的临床前数据包的情况下进行人体测试——因为提交给 FDA 的内容是从以前的研究中拼凑而成的，是不完整的。
例如，报告基因（荧光素酶）而不是刺突蛋白被用于毒性和生物分布研究，并且在研究中使用了检测蛋白质表达的最不敏感的测定法。 因此，FDA 所依赖的生物分布数据严重低估了转基因蛋白表达的真实生物分布。
使用无法区分组织中的生物分布的技术进行生物分布研究。 取而代之的是，使用了整个动物成像，这本质上是一种客厅技巧，绝对不是定量的。 适用于《滚石》封面上的图片，但不适用于实际的生物分布分析。 这是我去年秋天打电话给彼得·马克斯博士的具体问题，他向我保证辉瑞公司提交的完整数据包中已经解决了这个问题。 只是为了记录，他骗了我。
这一切意味着从一开始就计划使用这些有缺陷的临床前试验来支持平台技术。 通过不关注疫苗的有效载荷，而是在开始临床试验之前依赖通用配方，这使得 CBER（以及 Moderna 和辉瑞/BioNTech）能够将这些存在严重缺陷的临床前数据包转移到所有即将到来的 mRNA新疫苗产品的疫苗试验！
这带来的影响是巨大的。 首先，这是完全的监管失败，也是监管捕获的更多证据。 其次，这种“大流行”已被用来推动对 mRNA 平台技术的批准——只有两家公司将被允许参与竞争（那些完成了两个获批的临床前软件包的公司）。
我们现在知道含有假尿苷的 mRNA 几个月都不会分解。 相反，它留在体内产生蛋白质。 无论如何，这都不是天然的 mRNA，它的行为也不像天然的 mRNA。 该技术目前由 Moderna 和辉瑞/BioNTech 实施，采用了一种新型聚合生物分子，其特性尚未得到很好的表征。
这些疫苗生产的蛋白质水平未知，蛋白质生产的持续时间未知，蛋白质生产的生物分布也未知。 FDA 和其他全球监管机构都对此感到满意？
作为不知道转基因表达的蛋白质水平、分布和持续时间的危险之一的一个例子，我们从许多先前的免疫耐受性研究中知道，过多的抗原（在这种情况下是蛋白质）会导致“耐受性”。 这基本上是免疫系统停止看到威胁的地方。
这些疫苗很容易提高对病毒的耐受性。 我们从来自全球顶级实验室的多篇同行评审论文中得知，它们正在推动人类（不仅仅是小鼠）的“免疫印迹”或“原始抗原罪”问题。 这不是理论上的。 这是真实的，并且因“加强疫苗”（FDA 术语）或“新疫苗”（美国白宫术语）而加剧。
未来，由于公司将不得不面对新要求的冲击，例如解决这些疫苗中 mRNA 的稳定性，现在几乎不可能摆脱这种制造工艺和 LNP。 由于 FDA/CBER 采取的短视立场，这将成为平台技术。
另一个问题是这种合成的 mRNA（用假尿苷代替尿苷）是免疫抑制的。 体内含有这种 mRNA 不仅会抑制抵抗潜伏 DNA 病毒（如带状疱疹、EBV 和 CMV）的能力，而且可能还会抑制免疫系统检测癌症的能力。
未来，FDA 的 CBER 将不得不接受临床前试验完全不充分的事实，但他们现在有 50 多个 mRNA 疫苗试验目前正在招募中，并且基于存在严重缺陷的还有 150 多个正在进行中临床前数据包。 在clinicaltrials.gov 上快速搜索会记录他们所造成的问题。
目前对 mRNA 疫苗的搜索产生了许多临床试验的结果，这些结果显然使用了 COVID-19 疫苗中不完整的数据包作为“平台技术”。 这些 mRNA 疫苗临床试验中至少有 50 个目前正在招募中。
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