2019年1月， 新英格兰医学杂志 出版 一项研究 这项研究立即被誉为维生素D的最终定论：它无效。这项名为VITAL试验的研究规模庞大、资金充足，由哈佛大学备受尊敬的研究人员主导。其结论——补充维生素D并不能降低侵袭性癌症或重大心血管事件的风险——迅速传播到各大媒体的头条新闻、教科书和临床指南中。
但VITAL研究的失败并非因为维生素D本身失败，而是因为它从一开始就没能检验正确的问题。本文将深入剖析这一失败的根源，探讨其重要性，以及如果我们要在现代医学中认真对待预防工作，就必须做出哪些改进。
那场失败的审判
表面上看，VITAL 研究似乎完美无瑕：超过 25,000 名参与者，随机分组，采用安慰剂对照，每天服用 2000 IU 维生素 D3，平均持续 5.3 年。主要终点是任何侵袭性癌症的发生率以及主要心血管事件（心脏病发作、中风或心血管原因死亡）的复合终点。
但这里存在一个根本性问题： 大多数参与者原本并不缺乏维生素D。仅有12.7%的人胰岛素水平低于20 ng/mL，而20 ng/mL通常被认为是风险增加的阈值。平均基线胰岛素水平为30.8 ng/mL，已经达到或接近充足水平。这相当于测试胰岛素是否对非糖尿病患者有益。
进一步削弱了研究的对比性， 安慰剂组的参与者每天最多可以服用 800 IU 的维生素 D。 自行发生的。到第五年，安慰剂组中超过10%的人超过了该限值。实际上，这项干预措施变成了高剂量维生素D与中剂量维生素D的对比试验，而不是与真正的对照组进行比较。
再加上决定使用“任何侵袭性癌症”或“重大心血管事件”等宽泛的、捆绑式的终点，而不考虑机制、潜伏期或特定阶段的进展，该试验就变成了一种什么也找不到的精确工具。
他们错失的重要真实信号
唯一显现的益处体现在癌症死亡率方面。虽然各组的癌症发病率相似，但维生素D组的癌症死亡率较低。这种效应仅在两年的随访后才出现，并且在排除早期死亡病例后才具有统计学意义。更重要的是，在那些可以通过医疗记录（而非死亡证明代码）确定死因的参与者中，这种益处更为显著。
这提示了一种生物学上合理的机制：维生素D可能无法阻止癌症的发生，但可以延缓癌症的进展或减少转移。这一理论与临床前模型相符，这些模型显示维生素D在细胞分化、免疫调节和抑制血管生成方面发挥作用。
然而，VITAL 研究却掩盖了这一信号。该论文承认癌症死亡率中存在显著的比例风险假设违背，这表明生存时间模型并不适用。但作者并没有采用有效的统计模型来调整非比例风险，而是事后对数据进行切片处理，编造出一个故事，并将结果轻描淡写地归为探索性研究。与此同时，他们顺带提及维生素 D 组中晚期或转移性癌症的发生率较低——但却没有提供任何数据。
设计选择如何影响公众理解
公众对VITAL研究的解读简单而片面：维生素D无益。这种认知已经重塑了政策、资金和临床指南。 基于已承认的错误而制定的错误政策这很危险，对公众健康构成威胁。
但这项试验实际检验的重点要窄得多：对于维生素 D 充足、依从性高、已被允许自行服用中等剂量维生素 D 的美国老年人群体而言，高剂量维生素 D 是否能带来额外的益处？而且，这种益处能否在 5 年内显现？
在这些条件下，无效结果早已注定。
这不是科学的失败，而是试验设计的失败。
本应采取的措施
一项设计合理的预防性试验应从高危人群入手。这意味着招募确诊维生素D缺乏的参与者，理想情况下，其血清维生素D水平应低于20 ng/mL。试验需要更严格地控制方案外补充剂的使用。试验应测量所有参与者的血清维生素D水平，而不仅仅是6%的子样本。此外，试验还应追踪参与者十年或更长时间，以匹配癌症的生物学潜伏期。
同样至关重要的是，终点指标应反映机制预期。研究人员不应将所有癌症或所有心血管事件混为一谈，而应考察特定部位的发病率、诊断时的分级、转移进展和死亡率——尤其应关注最有可能获益的亚组人群，例如黑人参与者和低体重指数（BMI）人群。
改革并非可有可无。
仅仅开展大规模试验是不够的。试验的设计必须能够回答正确的问题。VITAL试验的失败与其说是维生素D本身的问题，不如说是预防科学研究方法的问题：终点指标过于笼统、亚组样本量不足以及对生物学现实的关注不够。
我们需要新的标准：
- 有针对性地招募高危人群
- 血清水平追踪
- 干预组和对照组之间存在明显的对比。
- 生物标志物追踪贯穿整个过程
- 结果与机制假设相符
- 对所有阶段性和病因性结果进行透明报告
这些内容都不存在争议，它们只是严谨而已。
事情还没结束
多项高质量的荟萃分析和小规模试验与 VITAL 研究得出的结论相矛盾。
多项高质量的荟萃分析和随机对照试验与VITAL研究得出的普遍无效结论相悖。 2014 年 Cochrane 评论 研究发现，补充维生素D，特别是胆钙化醇（维生素D3），与癌症死亡率显著降低13%相关。作者得出结论，尽管维生素D对癌症发病率的影响并不明显，但它可能在5-7年内降低癌症死亡风险。
Lappe等人于内布拉斯加州进行了一项随机对照试验一项针对绝经后妇女的研究显示，每天服用 2000 IU 维生素 D3 和 1500 mg 钙，癌症发病率降低了 30%，但这种降低并不显著；在次要分析和分层分析中，癌症发病率的降低幅度更大。 2007 年早些时候 同一研究小组进行的试验发现，同时补充维生素 D 和钙可以显著降低癌症发病率。
汇总了来自 17 个队列的数据，如报告所述 McCullough等人研究表明，循环中25-羟基维生素D [25(OH)D] 水平与结直肠癌风险呈显著负相关。在不同人群中，血清25(OH)D水平最高五分之一的个体患结直肠癌的风险显著低于最低五分之一的个体。
这些研究结果一致表明，维生素 D 更有可能影响癌症的进展和致死率，而不是初始发病率，尤其是在基线血清水平较低的人群中，或者在像结直肠癌这样表现出强烈生物反应性的癌症中。
无效试验可能有用，但如果设计不当，就会沦为推断的工具。VITAL试验应该重新解读，而不是重复进行。
如果科学想要重获公众信任，就必须展示它发现了什么，以及它从未真正探究过什么。
案例
- Bjelakovic G、Gluud LL、Nikolova D 等。补充维生素 D 可预防成人死亡。 Cochrane评价牧师2014;1:CD007470。https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM、Watson P、Travers-Gustafson D 等。维生素 D 和钙补充剂对老年女性癌症发病率的影响：一项随机临床试验。 JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM、Travers-Gustafson D、Davies KM、Recker RR、Heaney RP。补充维生素 D 和钙可降低患癌风险：一项随机试验的结果。 上午J临床NUTR. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML、Zoltick ES、Weinstein SJ 等。循环维生素 D 与结直肠癌风险：一项包含 17 个队列的国际汇总项目。 J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
转载自作者 亚组
