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平庸的疫苗

高效疫苗如何变成平庸疫苗——或更糟

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除了发现的欺诈行为之外,没有比利用研究数据反驳关键结果更强烈的批评了。 这种机会并不经常出现。

我举一个引人注目的例子,关于 来自以色列的一项研究。 为了做到有条不紊,我的文章有点长,但最后的含义是激进和广泛的。

戈尔丁等人。 估计了辉瑞疫苗对以色列长期护理机构居民(平均年龄 83 岁)的几种与新冠病毒相关的结果(包括死亡)的有效性。 这一庞大群体(超过 43,000 人)严重偏向于接种疫苗的居民(90%)。 只有约 4,000 名居民没有接种疫苗。

作者使用一种称为生存分析的统计方法,报告了针对与新冠病毒相关的死亡的疫苗有效性(VE)的两个年龄调整值:

第一次注射后十天,VE 为 72%。

第二次注射后约 85 天,VE 为 XNUMX%。

戈尔丁等人。 还分析了全因死亡作为终点,但许多研究人员都忽略了这一点。 最重要的是,他们的两个数据(如下)显示了新冠死亡的累计人数以及几个时间点的所有死亡人数——从中我们可以计算出累计死亡人数 非Covid 死亡人数。 后者的数据一直隐藏在疫苗有效性研究中。

此外,我们还有自“索引日期”(第一剂注射日期)以来的死亡率数据。 我们可以按照应该分析的方式来分析数据。 不可跳过.

Sumber: 戈尔丁等人。

由于某种原因,新冠死亡的时间点与所有死亡的时间点并不完全一致,但也相差不远(上图)。 因此,可以通过插值法合理估算全因死亡时间点(30天、60天等)的Covid死亡人数。 然后,从全因死亡人数中减去新冠死亡人数就可以得出一个关键数据:非新冠死亡人数。

我下面的繁忙表格显示了截至随访结束(5 个月)以及三个临时时间点时已接种疫苗的居民和未接种疫苗的居民的累计死亡人数(新冠肺炎、非新冠肺炎)。 通过简单的分析(正式称为“累积发病率”),我计算了接种疫苗(蓝色)和未接种疫苗(红色)的居民中两种类型死亡的风险。

上表显示,未接种疫苗的人死于新冠病毒的风险始终高于接种疫苗的人,但下表显示了令人惊讶的结果:非新冠病毒死亡的情况也是如此! 以色列疗养院 4,114 名未接种疫苗的居民中,非新冠肺炎导致的死亡率是已接种疫苗的居民死亡率的 3 至 7 倍,具体取决于随访时间。 反之亦然——非新冠原因导致的死亡率大幅下降 降低 接种了新冠疫苗的疗养院居民。 这种惊人的结果在第一次注射后的一个月内就可以看到。

辉瑞疫苗能否预防非新冠原因导致的死亡?

我们还没有听到有人提出这样的说法。

如果不是,解释是什么?

这很简单,一点也不令人惊讶。 由谁决定 并非 疫苗接种不是随机的。 它必须基于合理的医学考虑,特别是预期寿命。 例如,为患有晚期痴呆症和转移性癌症的 90 岁老人接种疫苗有什么好处?

这 4,114 名未接种疫苗的居民一开始病情较重。 无论是否可能感染 SARS-CoV-2,他们的预期寿命都较短,这就是为什么他们的非 Covid 死亡率高出几倍。

换句话说,属于未接种疫苗的群体是健康状况较差的一般标志。 反之亦然——属于接种疫苗的群体是健康状况更好的标志。 当然,这是平均水平。

我们在这里观察到的现象称为 “健康疫苗接种者”偏见,并且在研究文献中有详细记录, 可以追溯到流感疫苗。 这种偏见在疗养院的体弱老年居民中非常明显,但也可以看出 在所有年龄段 总人口。

在估计疫苗有效性时,“健康疫苗接种者”现象的含义被称为混杂偏差。 对接种疫苗的人和未接种疫苗的人的新冠死亡率进行天真的比较,即使经过年龄调整,也会产生严重误导,因为后者的死亡风险更高 首先。 他们较高的新冠死亡率(如果不是全部的话)至少部分与未接种疫苗无关。 他们只是病情较重的人。

甚至戈尔丁等人。 他们意识到了这种偏见,他们在文章的最后用了一句话:

未接种疫苗的人群可能患有更多合并症,导致他们更容易受到 SARS-CoV-2 感染和死亡,从而使疫苗的有效性看起来比实际效果要高”。 [我的斜体]

一些研究人员认为,这种偏差是相反的(称为指示混杂偏差),即不健康的人更有可能接种疫苗,因为他们面临风险。 无论如何,健康疫苗接种者偏差和指示混杂偏差(如果后者存在)的净效应如底部表格(上图)所示:接种疫苗的人的非新冠死亡率要低得多。 平均而言,他们一定更健康,而不是相反。

下表显示了根据上一张表中的数据计算得出的针对新冠肺炎死亡的风险比和 VE。 在不同时间点计算时,VE 约为 80%,我对整个后续过程的简化计算(82%)与 Goldin 等人的主要结果类似。 (85%)。 回想一下,由于健康疫苗接种者的偏见(并且天真地假设没有其他偏见来源),所有这些估计都是事实的扭曲(有偏见)版本。

最重要的是,有关非新冠死亡风险的数据可以对这些估计进行初步修正,这肯定比根本不修正要好。 通过一个简单的例子可以很好地解释该方法。

假设 明显的 未接种疫苗的人死于新冠病毒的风险是接种疫苗的人的两倍,这意味着接种疫苗的人的偏倚风险比为 0.5,VE 的偏倚为 50%。 假设我们发现非新冠原因导致的死亡风险 is 两倍高 在未接种疫苗的情况下。 这意味着什么?

疫苗接种没有任何影响。 它对新冠死亡没有影响。 未接种疫苗的人死亡的预期“基线”风险是新冠死亡风险的两倍,因为他们的病情通常较重。 无论是否接种疫苗,他们死于新冠病毒的风险都是接种疫苗的同龄人的两倍——就像他们死于非新冠病毒原因的两倍风险一样。 应将偏倚风险比 0.5 (VE=50%) 修正为 1 (VE=0%)。

为了从有偏差的风险比 1 得到 0.5 的风险比,我们需要将 0.5 乘以 2,这可以称为偏差因子。 偏差因素反映了未接种疫苗的人潜在的较高死亡风险。 它可以通过比较未接种疫苗的人与接种疫苗的人的非新冠死亡风险比来估计。

在我的简单例子中,校正方法使疫苗的假定效果无效。 正如我们接下来将看到的,结果可能是从减弱的 VE 到负的 VE,其中看似有益的疫苗实际上是有害的。

下表显示了 Goldin 等人研究中的偏差因素。 按随访时间、修正后的风险比和修正后的 VE。 例如,在整个随访过程中,以色列疗养院中未接种疫苗的居民死于非新冠病毒原因的可能性是接种疫苗的居民的 3.5 倍(偏差因子为 3.5)。 将偏倚风险比 0.18 乘以 3.5,将风险比更改为 0.63,并将 VE 从 82% 降低到 37%。

几乎所有新冠死亡病例都已在第三个月累计(888 例中有 899 例死亡)。 事实上,有偏差的 VE 本质上是相同的 (81%)。 由于偏差因子较高 (4.1),修正后的 VE 现在为 22%。

无论 VE 是 22% 还是 37%——这都是一种平庸的疫苗。 更糟糕的结果即将到来。

随着时间的推移,VE 的有偏估计略有增加(从 78% 增加到 82%)。 然而,偏倚因子从随访第一个月的 7.3 下降到整个随访期间的 3.5,这并不难解释。 鉴于未接种疫苗的人群的预期寿命较短,该人群中最脆弱的成员会更早死亡。 剩下的人逐渐组成了一个稍微“健康”的幸存者群体,从而缩小了未接种疫苗和接种疫苗之间的非新冠死亡率差距。

到第一个月末,偏差因子为 7.3,到第二个月末,偏差因子为 5.2,而偏差风险比相似。 结果,我们观察到辉瑞疫苗在第一个月出现有害作用,到第二个月末总体无效。 对于新冠死亡,VE 分别为负值和零。

当推论强烈依赖于数据量时——第二个月没有效果,而长期随访的效果为 22% 到 37%——我们有一条经验法则:当我们有数据时,推论更强。 最先进的 数据,而不是添加更多观察结果之后。 大约 95% 的新冠死亡病例发生在前两个月(上表第一行)。

校正方法并不完美,结果取决于偏差因子的值(本身的估计)。 尽管如此,在疫苗接种后早期危险期内新冠死亡风险的增加与 其他数据。 事实上,以色列新闻媒体报道称,在疫苗接种活动开始后不久,疗养院就爆发了新冠病毒感染。

下面是从一篇文章中翻译的两段 新闻报道,日期为 14 年 2021 月 XNUMX 日,即活动开始大约三周后:

疗养院再次失败:在分发第二剂 COVID-19 疫苗的同时,疫情在老年人居住的机构中遭受重创。 过去两周,不少于160家老年医疗机构出现疫情暴发,仅卫生部许可机构的居民就新增确诊病例1,098例。

在疗养院和辅助生活中心的患者人数激增的同时,过去两周,“Senior Shield”(疗养院新冠管理工作组)停止发布老年机构新冠发病率数据的每日报告在卫生部网站上设立的区域办事处外,我们在美国也开设了办事处,以便我们为当地客户提供更多的支持。“

他们为什么停止报道? 在活动的第一个月里,他们是否还看到疗养院接种疫苗的居民因新冠肺炎死亡人数激增?

无论辉瑞疫苗是否具有随时间变化的负面效果、无效或效果平庸——Goldin 等人报道的针对新冠死亡的出色效果都是错误的。 假设这个结论没有受到质疑,会产生什么影响?

有些读者可能认为反驳一项研究并没有多大意义。 戈尔丁等人。 是错误的,但还有其他研究支持针对弱势群体的“高效疫苗”的说法。 我们没有表明这些研究的结果也是错误的。

演绎推理不是这样运作的。 如果一项针对体弱老年人的研究表明 VE 对抗新冠死亡远非“高度有效”,那么我们 必须推断出 所有其他报告类似或更好 VE 的研究也是错误的——同样受到健康疫苗接种者偏见的扭曲。 否则,我们必须做出一个令人难以置信的假设:尽管有严重的偏见,但在 Goldin 等人的研究中,机会的作用奇迹般地产生了真正的 VE。

接下来会发生什么?

首先,Goldin 等人的论文。 应该撤回。

其次,应停止为体弱老年人接种最新的新冠疫苗。

第三,公共卫生机构应发起申请请求(RFA),在疗养院进行新冠疫苗安慰剂对照随机试验,以新冠肺炎和全因死亡率为终点。

此类试验在科学上是合理的,因为疗养院的居民是最脆弱的人群,被排除在最初的试验之外(其中死亡不是终点)。 此外,当观察数据中针对新冠死亡的 VE 校正范围从平庸到负面时,在这个独特人群中进行的随机试验在伦理上就变得有义务,并且有 与疫苗相关的死亡.

当然,以上所有内容在另一个宇宙中都是相关和适用的。



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如需转载,请将规范链接设置回原始链接 褐石研究所 文章和作者。

作者

  • Eyal Shahar

    Eyal Shahar 博士是流行病学和生物统计学公共卫生领域的名誉教授。 他的研究重点是流行病学和方法学。 近年来,Shahar 博士还对研究方法做出了重大贡献,尤其是在因果图和偏差领域。

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