我们即将迎来那项试验五周年纪念日，这项试验为数十亿人接种实验性疫苗——辉瑞mRNA新冠疫苗（BNT162b2）——奠定了基础。没有任何其他科学论文能在发表后的短短几个月内产生如此巨大的影响。
这项试验设计得好吗？在很多方面，答案是否定的。但就主要结果而言，它至少可信吗？这一点尚不确定，而且我并非唯一持怀疑态度的人。多年来，我读过各种各样的批评文章，从对试验程序不当的指控到对推论的质疑，不一而足。
对于不熟悉该研究设计的人，以下是其要点。约40,000人被随机分配接受两剂辉瑞疫苗（间隔21天）或两剂安慰剂。描述性统计数据显示，两组受试者的特征均衡，每组约有20,000人。受试者在首次接种疫苗至随访结束期间报告症状。如果他们报告出现10种新冠肺炎样症状中的至少一种，则进行PCR检测。如果检测结果呈阳性，则该受试者在首次报告症状的日期被归类为新冠肺炎病例。
主要结果如下所示。
注意，仅从事件计数即可得到正确结果，因为两组的分母（风险时间）几乎相同。例如，(1–2/21)x100=90.5%。
我对结果的两分钱看法。
我首先要重点关注一个短暂的窗口期——第二次接种疫苗后不久的八天随访期。我称这段时期为“奇迹八日”，因为那段时间发生的事情堪称奇迹。疫苗的有效率在一瞬间大幅提升：从50%跃升至90%。这听起来是不是好得难以置信？
如果我们认可辉瑞疫苗在预防症状性感染方面非常有效，那么在接种第二剂疫苗后，我们只需要一周的随访时间。风险降低90%还是95%重要吗？其实并不重要。当然，前提是我们相信90%的有效率这一估计值。
在那八天里，安慰剂组的病例比疫苗组多19例。只需在约20,000万名接种第二剂疫苗的受试者中再发现10例左右的病例，就能使疫苗有效率恢复到50%。我们是否有合理的理由假设，在《奇迹八日》一书中，疫苗组的病例被漏报（低估）了？
当然。
将新冠症状误归因于副作用
众所周知，副作用很常见，而且在接种第二剂疫苗后比接种第一剂后更容易出现。下表列出了三种症状的发生频率，这三种症状在新冠病例定义中也被视为新冠症状。
我们无法将这些百分比相加，因为一名参与者可能报告了多种症状。尽管如此，在疫苗组近20,000万人中，这些百分比意味着有数千人的症状归因于第二剂疫苗的副作用（“反应原性”）。例如，超过2,000名疫苗接种者在接种第二剂疫苗后报告发烧。
所有病例都通过PCR检测排除了新冠病毒感染吗？
不，那不是。
这是我们在协议中发现的（第 8.13 节）。
“在每次接种疫苗后的7天内，如果出现与特定事件重叠的潜在COVID-19症状（例如，发烧、发冷、新的或加剧的肌肉疼痛、腹泻、呕吐），则不应触发疑似COVID-19疾病就诊，除非研究者认为临床表现更可能表明是COVID-19疾病而非疫苗反应原性。”（我的斜体字）
换句话说，是否进行PCR检测完全由调查人员自行决定，但有一条明确的指导原则：先验地假定并非新冠肺炎。事实上，在七天内报告出现此类症状的数千名参与者中，只有几百人接受了检测，并被归类为“疑似但未确诊的新冠肺炎”。其余所有人都未接受检测。
我们如何知道有多少人接受了检测？
美国食品药品监督管理局（FDA）的一份简报文件（疫苗及相关生物制品咨询委员会会议，2020年12月10日）中包含以下句子：
“在接种任何疫苗后7天内出现的疑似（但未经确诊）新冠肺炎病例，疫苗组为409例，安慰剂组为287例。”（我的斜体字）
这是两次注射后的检测次数。
在“奇迹八日”期间，数千人被认为出现了副作用而不是感染了新冠病毒，那么这种做法是否有可能漏诊了 10 例（或 20 例或 30 例）新冠病例？
越来越快（效果）
事实上，将有效率从50%提高到90%并没有用八天时间。这个奇迹最多只用了五天就发生了。
首先，效果表中存在一个拼写错误，或者说是一个小小的误导。应该是七天，而不是八天。
最后一行显示，第七天被纳入了 95% 有效性 (≥7) 的计算中，因此上一行应写为：“第二剂至第二剂后6天。” 总共七天，包括注射当天。
其次，疫苗不是止痛药，它需要时间来建立免疫反应，然后才能对抗病原体。需要多长时间呢？我想说，如果我在周一中午接种了第二剂疫苗（但我没有），而此时正值潜伏期，我不认为这剂疫苗能阻止周二晚上出现的第一个症状。疫苗生效的时间还太早。因此，我们可以肯定地将潜伏期至少缩短两天。
这样就只剩下五天时间将效果从 50% 提高到 90%。
疫苗除了能抑制感染后的首发症状外，是否还能在五天内预防感染呢？嗯，潜伏期大约是五天，所以通过预防感染来预防有症状感染的空间并不大。（理论上，这两种机制可能在接下来的七天或更长时间内同时发挥作用，但据称疫苗的有效性在第六天左右就几乎达到最大值。如果疫苗确实有效，它应该能抑制症状，而不是预防感染。）
我们应该称那段时期为“奇迹时代”还是“动荡时代”？
审判过程中还发生了另一件奇迹……
疫苗接种组中非新冠症状报告不足
以下摘自美国食品药品监督管理局（FDA）简报文件（疫苗及相关生物制品咨询委员会会议，2020年12月10日）。我之前引用过该段落中的一句话。
在研究人群中，共发现3,410例疑似但未确诊的COVID-19病例，其中疫苗组1,594例，安慰剂组1816例。接种疫苗后7天内出现的疑似COVID-19病例，疫苗组409例，安慰剂组287例。接种疫苗后7天内疑似COVID-19病例数量的差异可能反映了疫苗的反应原性，其症状与COVID-19的症状重叠。（斜体字为原文所有）
这段文字本应包含在已发表的论文或补充附录中，但却被埋没在一份长达53页的FDA文件中。
下表记录了文本中的数字。我加上了注射后一周窗口期之外报告的非新冠症状病例数。计算方法很简单，就是简单的减法。
接种疫苗后的第一周，接种者更容易出现非新冠症状，因为某些副作用（“反应原性”）与新冠症状（例如发烧）相似。我们之前已经讨论过这个问题。
但令人不安的结果出现在反应原性窗口之外。在大部分随访时间内，疫苗接种者报告非新冠症状的可能性较低（风险比为0.77）。为什么？为什么一项平衡良好的试验中，两组参与者报告非新冠但类似新冠症状的比例不同？辉瑞疫苗是否能预防并非由病毒引起的症状（疫苗有效率仅为23%）？又一个奇迹？
无论原因是什么，都无法保证试验两组的终点判定标准完全一致。而结果判定标准存在差异，对任何试验而言都是一个重大警示信号。
此外，如果疫苗接种者相比安慰剂组少报了非新冠症状，那么当时的新冠症状也可能被少报。在双盲试验中，参与者无法猜测导致他们症状的原因：是病毒还是其他因素。疫苗接种者不可能“决定”只少报并非新冠引起的咽喉痛。难道这又是另一个奇迹？
这意味着：无论疫苗是否有效，接种疫苗者在接种第一剂疫苗后7天至第二剂疫苗之间，以及接种第二剂疫苗后7天或更长时间的病例数都被低估了。遗憾的是，我们无法确定这两个时间段的病例数是如何分配的。我们也无法确定这究竟是漏报、漏检还是其他数据处理环节的问题。
FDA文件的作者难道忽略了上面这个简单的计算吗？不太可能。那么，为什么他们解释了注射后一周内报告过多的情况，却对大部分随访期间报告过少的情况保持沉默呢？我也不知道。
我们应该对那场审判抱有多大的信心？
试验结束后不久，在以色列（“辉瑞实验室”）并没有出现奇迹，这难道令人惊讶吗？
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