来自“可信来源”的心肌炎错误信息

1. 简介

假设您是 12 至 15 岁儿童的父母，您正在考虑接种 COVID-19 疫苗的好处是否大于风险。 您已经听说过 COVID-19 感染与心肌炎之间的联系以及 COVID-19 疫苗接种与心肌炎之间的联系。 您在谷歌上搜索“心肌炎和 COVID-19 感染”。 您的搜索返回以下精选片段：

您可能会得出结论，“最佳科学”表明您的孩子在感染 COVID-19 后比接种 COVID-19 疫苗后患心肌炎的风险更大。 这样的结论是不正确的——两项大型研究的结果发表在著名的医学期刊上，它们提供了令人信服的证据，证明您的孩子在接种 COVID-19 疫苗后比感染 COVID-19 后患心肌炎的风险更高； 此外，提供谷歌强调的信息的“英国新研究”存在严重的科学缺陷。

美国医学会杂志 心脏病， 20 年 2022 月 XNUMX 日，发布了 研究报告 卡尔斯塔德等人。 题为“2 万居民的北欧队列研究中的 SARS-CoV-23 疫苗接种和心肌炎”。 在第 2 栏中 电子表格 7, 我们注意到 在 Karlstad 等人的研究人群中，0-2 岁男性和女性感染 SARS-CoV-12 后发生心肌炎的病例为 15 例. （12-15 岁年龄段的研究人群“在随访开始时”为 1,238,004 人，在随访期结束时有 750,253 人未接种疫苗。）此外，对于 12-15 岁的男孩， 电子表格 6 报告了心肌炎和心包炎事件的组合，其中 5 起事件与第 1 剂 mRNA 疫苗相关，6 起事件与第 2 剂有关。 

我们稍后将描述来自另一项与 Karlstad 等人针对 13-17 岁儿童的研究一致的大型研究的 12-15 岁儿童的心肌炎数据。 因此，当一位家长在谷歌上搜索“心肌炎和 COVID-19 感染”，并在顶部搜索结果中读到心肌炎的总体风险“在感染 COVID-19 后立即比接种疫苗后的几周内要高得多”对于冠状病毒，”家长被误导了。

此外，每个考虑 COVD-19 疫苗接种风险与感染相关风险的人都应该意识到，上述谷歌搜索片段中“被感染后立即”和“接种疫苗后几周内”之间的对比极具误导性。 “英国的新研究”没有报告“感染后立即”发生心肌炎； 相反，它报告了 COVID-1 检测呈阳性后 28-19 天发生的心肌炎，就像它报告了 COVID-1 疫苗接种后 28-19 天发生的心肌炎一样。 换句话说，对于这项研究，心肌炎与感染的时间关联与与疫苗接种的时间关联没有差异。 因此，搜索返回正在传播错误信息。

更糟糕的是，谷歌强调的“英国新研究”存在严重缺陷。

2. 英国新研究：误导性断言

COVID-19 感染的含义似乎很明确——如果一个人的 COVID-19 病毒载量很大，并且可能最终表现出 COVID-19 感染的症状，那么这个人就被感染了。 然而，这并不是“英国新研究”中使用的“感染”定义。 让我们深入了解细节。

“英格兰的新研究”描述于 研究报告 “按年龄和性别顺序接种 COVID-19 疫苗和 SARS-CoV-2 感染后心肌炎的风险”，22 年 2022 月 XNUMX 日发表在美国心脏协会杂志上 循环. 该论文有 14 位共同作者，主要作者 M. Patone； 它的“结果”摘要开头是“在接受至少 42,842,345 剂 [COVID-1] 疫苗的 19 人中，21,242,629 人接受了 3 剂，5,934,153 人在接种疫苗前后感染了 SARS-CoV-2。” Patone 等人的研究人群包括 42,842,345 名 13 岁及以上的英格兰居民，他们在 19 年 1 月 2020 日至 15 年 2021 月 5,934,153 日的研究期间至少接种了一剂 COVID-2 疫苗。Patone 等人。 报告称，在 1 年 2020 月 15 日至 2021 年 XNUMX 月 XNUMX 日期间，他们的研究人群中发生了 XNUMX 例 SARS-CoV-XNUMX 感染。 

根据一个 技术文章 根据英格兰国家统计局的数据，“对至少感染过一次冠状病毒 (COVID-19) 的人数进行了模型估计”，到 Patone 等人开始时，约有 8.3% 的英国人被感染。在研究期间，大约 43.2% 的人在研究结束时被感染。 因此，粗略地说，我们可能预计大约 34.9% (43.2 – 8.3)% 的研究人群在研究期间经历过初始 COVID-19 感染：0.349 × 42,842,345 ≈ 14,951,978 次初始感染，而不是 5,934,153 次。 

是什么解释了研究人群中感染的显着低估？ Patone 等人采用以下感染定义，“……SARS-CoV-2 感染，定义为研究期间首次 SARS-CoV-2 阳性检测”。 在本研究的背景下，上述感染的定义是不合理的。 许多感染与（报告的）COVID-19 检测呈阳性无关。 例如， 美国疾控中心估计 美国实际感染人数是报告病例数的 4 倍，至少在 2020 年 2021 月至 XNUMX 年 XNUMX 月期间是这样

感染的低估如何影响与 COVID-19 感染相关的心肌炎发病率的统计分析？ 我将使用 Patone 等人的研究数据来说明。

正如我已经指出的那样，研究人群包括 42,842,345 名 13 岁及以上的英格兰居民，他们在研究期间至少接种了一剂 COVID-19 疫苗。 在整个研究期间，5,934,153 (13.9%) 的研究人群检测出 SARS-CoV-2 呈阳性，其中包括首次接种疫苗前的 2,958,026 (49.8%) 人。 

对于 Patone 等人的研究，心肌炎病例是指导致死亡或因心肌炎入院的病例——其中一些入院时间与 COVID-1 疫苗接种时间接近（28-19 天），一些入院时间为与阳性 COVID-1 测试接近（28-19 天），而一些“基线病例”则没有这些时间关联。 

研究人群成员中有 114 例未接种疫苗的心肌炎病例在时间上与 COVID-19 检测呈阳性相关。 基于这些原始数据，来自 114 例未接种疫苗的研究人群成员中的 2,958,026 例报告呈阳性测试，我们得出以下未接种疫苗的研究人群成员中阳性测试相关心肌炎的发生率：

获得 COVID-19 后的心肌炎发病率 感染 我们必须增加前商中的分母，以使其反映未接种疫苗的研究人群成员中发生的 SARS-CoV-2 感染数。 最终加入研究人群的未接种疫苗人数从 42,842,345 开始逐渐下降——为了接近接种疫苗前被感染的人数，我们必须跟踪研究人群中尚未接种疫苗的人数下降以及时间- 不同的感染率。 这是一个有趣的数学问题，幸运的是，我是一名数学家。

A 纸 我与 Spiro Pantazatos 合着的那份报告描述了一种计算结果，即 4,685,095 作为研究期间未接种疫苗的研究人群中发生 SARS-CoV-2 感染数量的下限。 因此，估计 COVID-19 i 后心肌炎的发病率nfection 在未接种疫苗的研究人群成员中

并且前面的估计可能高估了，因为用于计算感染的方法根据英国国家统计局 (ONS) 和国家卫生服务局 (NHS) 的数据得出了感染数量的下限。

为了理解在研究人群接受初始剂量的 COVID-2 疫苗之前使用更实际的 SARS-CoV-19 感染计数的意义，我们假设感染与阳性检测的比率， 1.58 ≈ 4,685,095/2,958,026，与研究中考虑的四个主要人口群体相似：40 岁以下的男性、40 岁以下的女性、40 岁及以上的男性以及 40 岁及以上的女性。 

当考虑这个 1.58 的因素时，例如，在 Patone 等人的表 3 的发病率比率 (IRR) 中，我们发现，对于 40 岁以下的男性，辉瑞的第 2 剂后心肌炎的风险BNT162b2 (IRR 3.08) 在未接种疫苗的人群中高于感染后风险（IRR 2.75，而非 4.35），而表 3 表明情况恰恰相反：

我们修改了 Patone 等人文章中的表 3，删除了与其他人口统计群体对应的行，并使用适当的删除线调整了表内容的描述。  

我们注意到其他人已经注意到 Patone 等人的研究夸大了 SARS-CoV-2 感染后心肌炎的风险。 例如，Vinay Prasad 博士 提出这个问题 28 年 2021 月 1 日（在评论较早的一份讨论 2020 年 24 月 2021 日至 XNUMX 年 XNUMX 月 XNUMX 日期间研究数据的出版物时）：  

虽然疫苗的分母是精确已知的，但感染的真实数量是未知的。 许多人不寻求检测或医疗。 因此，如果您使用血清流行率（又名正确的）分母，上面的红色条 [说明与阳性测试相关的过多心肌炎病例] 会更短。

Patone 等人的 循环 论文还有许多其他严重的沟通缺陷，例如，它未能适当地限定“讨论”部分的以下陈述：

在超过 42 万接种疫苗的人群中，我们报告了几项可能影响 COVID-19 疫苗接种公共卫生政策的新发现。 首先，未接种疫苗的个体感染 SARS-CoV-2 后患心肌炎的风险大大高于接种第一剂 ChAdOx1nCoV-19 疫苗以及第一剂、第二剂或加强剂 BNT162b2 疫苗后观察到的风险增加。

我已经讨论了 Patone 等人的两种方式。 应该限定前面的陈述：“感染”并不意味着“感染”，而且几乎可以肯定，该陈述对于 12-15 岁年龄段的男性和女性是错误的。 一些与儿童心肌炎风险相关的资格作为研究限制提供：

[A]尽管我们能够在此分析中纳入 2,230,058 名 13 至 17 岁的儿童，但该亚群中的心肌炎事件数量很少（所有时期 56 起事件，接种疫苗后 16 至 1 天内发生 28 起事件）并且排除了单独的风险评估。

因此，在 16-13 岁年龄组中，有 17 起与疫苗接种相关的心肌炎事件，而且显然没有与阳性 COVID-19 检测相关的病例，这与 Karlstad 等人对 12 岁的研究结果一致–15 岁范围，前面提到过。 请注意，我已经履行了我的承诺，“稍后描述来自另一项与 Karlstad 等人针对 13-17 岁儿童的研究一致的大型研究的 12-15 岁儿童的心肌炎数据。” 具有讽刺意味的是，另一项提供证据表明儿童在接种 COVID-19 疫苗后比感染后患心肌炎的风险更高的大型研究是谷歌强调的“英格兰新研究”，旨在传达“总体”感染后心肌炎的风险是“大大高于”接种疫苗后的水平。

这是 Patone 等人的另一个极其重要的资格。 未能承认与他们研究的“可能影响 COVID-19 疫苗接种公共卫生政策的新发现”相关的信息：回想一下 Patone 等人的研究期是 1 年 2020 月 15 日至 2021 年 XNUMX 月 XNUMX 日。 潘塔扎托斯和我 在“Patone 等人研究的其他局限性”一节中指出，促成研究结果的 SARS-CoV-0.18 病例中至多有 2% 是 Omicron 变异病例。 因此，该研究对感染后心肌炎风险的估计并没有说明 Omicron 感染后的风险，Omicron 感染被认为比以前的变体更温和.

 事实上，一个 最近发布的螺柱y Lewnard 等人。 表明 Omicron 与 Delta 相比，严重临床结果的风险比全面降低，风险降低“在之前未接种过 COVID-19 疫苗的个体中最为明显”； 例如，对于未接种疫苗的人，调整后的死亡率风险比为 0.14（0.07，0.28）。 

因此，相对于 Omicron，我们预计感染后的心肌炎发病率甚至低于根据 Patone 等人的数据适当校正的发病率。 我所说的“校正率”是指使用近似感染数的分母而不是报告的阳性测试数量少得多的分母计算的那些。

回到我在本文第一段中关于想象中的关于“心肌炎和 COVID-19 感染”的谷歌搜索的讨论，我建议谷歌精选片段中引用的研究并不代表“最好的科学”。 清晰和准确的沟通以及对可能被误用或误解的陈述的适当限定无疑是优秀科学写作的标志。 Patone 等人的研究论文当然达不到这个标准。 Patone 等人研究的基础科学如何？ 

3. 英国的新研究：有缺陷的科学

“英格兰的新研究”中最明显的缺陷是由于研究设计的后期变更而引入的，显然是在 Patone 等人描述其心肌炎研究结果的预印本正在接受审查以供发表时做出的 循环. 据我了解，在收集和分析几乎所有研究数据后更改研究设计可能是潜在作者偏见的迹象。 

此外，后期更改可能会引入作者没有足够时间发现的设计缺陷。 我在下面描述了 Patone 等人的研究中的一个重大缺陷，该缺陷是在作者发布了一个 预印本 其 循环 25 年 2021 月 XNUMX 日的文章。

阅读预印本可以看出，按照最初的设计，Patone 等人的研究并未包括对未接种疫苗者中与阳性检测相关的心肌炎发病率的分析。 相反，与阳性试验相关的心肌炎事件（首次给药前和首次给药后）被结合起来计算阳性试验后心肌炎的发生率，而与疫苗接种状态无关。 因此，最初的研究设计不包括下面讨论的缺陷。

当然，未接种疫苗的人患 COVID-19 相关心肌炎的风险与接种疫苗无关。 然而，Patone 等人的研究人群仅由接种疫苗的个体组成。 这造成了 Patone 等人对未接种疫苗者中阳性试验相关心肌炎发病率的计算不合逻辑的依赖，这些人决定以后接种疫苗或不接种疫苗的决定是由英格兰的极少数人做出的——这些人，年龄为 13 岁及以上，在研究期间未接种疫苗时因阳性检测相关的心肌炎住院。 研究数据显示，其中 114 人后来选择接种疫苗，但我们不知道有多少人选择不接种疫苗。 如果没有人选择接种疫苗怎么办？ 那么，Patone 等人对未接种疫苗的阳性试验后心肌炎发生率的主要分析中的分子 114 将为 0，该研究将表明未接种疫苗的人群没有感染相关心肌炎的风险.

潘塔扎托斯和我 表明 Patone 等人声称未接种疫苗的人中与阳性试验相关的心肌炎的发病率是有效的，前提是且仅当未接种疫苗的人（13 岁及以上）在研究期间因与阳性试验相关的心肌炎而住院，后来选择接种疫苗与 SARS-CoV-13 检测呈阳性但未接种疫苗的人（2 岁及以上）的概率相同。 我们提出了一个似是而非的论点，表明感染后心肌炎风险可能进一步夸大了 1.5 倍。 回想一下 Patone 等人。 已经通过大大低估研究人群中的感染来夸大感染后心肌炎的风险。 例如，将感染后心肌炎风险进一步放大 1.5 倍（由于上述研究设计缺陷）将降低早期计算的 19 岁以下男性感染 COVID-40 后心肌炎的 IRR 估计值至 2.75/1.5 ≈ 1.83。 根据 Patone 等人的 Circulation 文章（相关部分转载于上文第 3 节）的表 2，低于所有 COVID-19 疫苗剂量（包括辉瑞助推器）的 IRR，阿斯利康 ChAdOx1 的第一剂除外.

我不会就 Patone 等人的原因提供任何猜测。 对他们的研究设计进行了后期更改。 相反，我邀请读者根据下面提供的预印本版本与出版版本中 40 岁以下男性心肌炎风险数据的比较得出自己的结论。 循环. 首先考虑预印本中的以下内容： 

预印本，表 1 后的段落：在 40 岁以下的男性中，我们观察到在 BNT1b28（IRR 162，2%CI 1.66，95）和 mRNA-1.14（IRR 2.41，1273%CI）首次给药后 2.34-95 天内心肌炎的风险增加1.03, 5.34); 在第二次注射 ChAdOx1 (2.57, 95% CI 1.52, 4.35)、BNT162b2 (IRR 3.41, 95% CI 2.44, 4.78) 和 mRNA-1273 (IRR 16.52, 95% CI 9.10, 30.00) 后； 第三次 BNT162b2 给药后（IRR 7.60，95%CI 2.44，4.78）； 并经过 SARS-CoV-2 阳性检测（IRR 2.02，95%CI 1.13，3.61）。

在已发表的版本中没有可比的段落——其中，对于 40 岁以下的男性，疫苗接种相关的心肌炎与阳性检测相关的心肌炎进行了比较。 然而，Patone 等人的表 3 中的部分 循环 上面第 2 节中出现的文章进行了比较。 以下段落总结了表 3 中与 40 岁以下男性相关的信息：

发布版本，表 3：在 40 岁以下的男性中，在首次给药 BNT1b28（IRR 162，2%CI 1.85，95）和 mRNA-1.30（IRR 2.62，1273%CI）后的 3.08-95 天内，心肌炎的风险增加1.33, 7.03); 在第二次注射 ChAdOx1 (2.73, 95% CI 1.62, 4.60)、BNT162b2 (IRR 3.08, 95% CI 2.24, 4.24) 和 mRNA-1273 (IRR 16.83, 95% CI 9.11, 31.11) 后； 第三次 BNT162b2 给药后（IRR 2.28，95%CI 0.77，6.80）； 并在 SARS-CoV-2 阳性测试后：(IRR 4.35, 95%CI 2.31, 8.21) 接种前; (内部收益率 0.39, 95%CI 0.09, 1.60) 接种疫苗后.

备注：回想一下上面第 2 节以及本节的讨论，内部收益率为 感染-疫苗接种前相关的心肌炎很可能低于 2.75，也可能低于 1.83。

4. 英国的新研究：心肌炎死亡数据缺失或分类错误

我们现在提供了一个戏剧性的例子，说明 Patone 等人的研究结构与未接种疫苗（在仅由接种疫苗的人组成的研究人群）的阳性试验相关心肌炎发病率评估的不相容性。 我们关注 Patone 等人的研究人群中与阳性检测相关的心肌炎死亡数据缺失或分类错误的数据。

研究中追踪的心肌炎事件之一是死亡，“死亡记录在死亡证明上，其中包含与心肌炎相关的国际疾病分类第十版代码（表 S1）。”

对于心肌炎死亡，事件日期为死亡日期。 一个人只有在接种疫苗后才能加入研究人群，并且该人必须活着才能接种疫苗； 因此，任何有 COVID-19 阳性检测记录且通过疫苗接种加入人群的人都不会因注射前阳性检测而导致心肌炎死亡。

因此，如果研究人群成员死于心肌炎，则死亡将与疫苗接种（如果在注射疫苗后 28 天内）、疫苗接种后出现的阳性检测（如果在检测后 28 天内）有关，或者只是成为基线心肌炎死亡。 因此，研究人群中唯一与阳性检测相关的心肌炎死亡发生在突破性感染之后. 

让我们检查 Patone 等人发表在 循环. 表格内容的描述表明该表格包含与“SARS-CoV-2 感染”相关的数据：

如果上表确实提供了与“SARS-CoV-2 感染”相关的“心肌炎死亡”数据（如表头所示），那么此类死亡记录在哪里？ 一种可能性是这些死亡在基线列中（占 245 例基线死亡中的一些），但那将是错误分类，等效地， 歪曲事实. 

我怀疑数据被简单地省略了。 为什么？ 如果包含感染相关的心肌炎-死亡数据，那么很明显，Patone 等人对首次给药前与首次给药后阳性检测相关的心肌炎事件的单独分析与主要包含不相容他们研究人群的标准——在研究期间接受一剂或多剂 COVID-19 疫苗。

考虑以下来自补充表 2 的摘录 预印本 Patone 等人的 循环 的文章。

我们看到，在 12 年 1 月 2020 日至 15 年 2021 月 12 日期间，研究人群中有 1 例与检测阳性相关的死亡，因此在整个研究期间，研究人群中必然有 ≥ 2020 例与检测阳性相关的死亡15 年 2021 月 XNUMX 日至 XNUMX 年 XNUMX 月 XNUMX 日，Patone 等人发表的文章。 如上所述，Patone 等人的研究结构使得所有与阳性检测相关的心肌炎死亡都必须发生在疫苗接种后。

因此，鉴于 Patone 等人的方式。 选择分析他们发表的研究中与阳性试验相关的心肌炎，并假设与阳性试验相关的心肌炎死亡没有不适当地包括在基线死亡中，提供心肌炎死亡研究结果的完整报告的表格将包括一个数字-死亡行具有如下所示的形式：

上表说明了为什么 Patone 等人发表的关于心肌炎死亡研究结果的完整和准确的报告没有包括在内 循环 文章——这样一份报告清楚地表明 Patone 等人的研究结构与分析未接种疫苗者（在仅由接种疫苗者组成的研究人群中）阳性检测相关心肌炎发病率的尝试是多么不相容。 为什么 Patone 等人。 决定修改他们的研究设计以包括这样的分析，并且显然在他们的 循环 投稿正在接受审查以供发表？

5。 结论

让我们回到谷歌对搜索请求“心肌炎和 COVID-19 感染”的高亮回复：

精选片段响应：英格兰的一项大型新研究表明，感染 COVID-19 后立即发生心肌炎（心肌炎症）的总体风险远高于接种冠状病毒疫苗后几周内的风险。

因为“英国研究”（Patone 等人）使用了误导性的“感染”定义（见上文第 2 节），在收集和分析几乎所有研究数据后引入了严重的设计缺陷（见上文第 3 节） )，并且研究人群中发生的几乎所有感染都不是 Omicron 感染（见上文第 2 节），上述片段的断言可能完全是错误的——疫苗接种后的风险可能高于 Omicron 感染后的风险所有年龄组，男性和女性。 在这篇文章中，我已经确定片段断言几乎可以肯定，对于 12-15 岁的儿童来说是错误的，并且对于考虑接受第二剂辉瑞 BNT40b162 的 2 岁以下男性来说很可能是错误的。

为什么 Patone 等人。 使用误导性的“感染”定义？ 为什么在收集和分析了几乎所有研究数据后，他们还要改变研究设计？ 为什么他们没有强调他们对片段的发现不适用于 13-17 岁年龄段的儿童？ 为什么他们不承认他们发现上面的片段可能不再适用于 Omicron 感染？

这是一个更重要的问题： 为什么医疗机构很少告知公众接种疫苗后与感染后心肌炎的风险? 

最后，我将总结一些关于比较 COVID-19 疫苗接种风险与类似 COVID-19 感染风险的一般性观察结果。 接种 mRNA COVID-19 疫苗包括与两剂疫苗和可能的加强剂量相关的风险。 因此，例如，应将感染后的心肌炎风险与至少第 1 剂和第 2 剂 mRNA 疫苗的联合风险进行比较。 

将与 COVID-19 感染相关的风险与与 COVID-19 疫苗接种相关的相同风险进行比较不应仅限于感染或接种疫苗后的 28 天。 如果疫苗接种可以预防感染并且不需要重复接种疫苗，那么将与感染相关的风险与与疫苗接种相关的相同风险的评估限制在通常会发生不良后果的短窗口内似乎是合理的。

然而，从长远来看，COVID-19 疫苗接种对感染的保护作用很小或根本没有。 （例如，参见英国卫生安全局 COVID-4 疫苗监测的表 19 报告 3 年 2022 月 XNUMX 日。）因此，对疫苗接种风险与收益的分析必须评估疫苗接种将在多大程度上减少接种疫苗的人将经历的感染数量，以及疫苗接种将在多大程度上（如果有的话）降低发病率和/或严重程度与感染相关的不良后果。