上周疾病预防控制中心疫苗咨询小组的会议与近期任何一次会议都不同。
这是新成立的免疫实践咨询委员会 (ACIP) 的第一次全体会议，该委员会现在完全由卫生部长小罗伯特·F·肯尼迪 (Robert F. Kennedy, Jr.) 亲自挑选，其任务是恢复公众对疫苗政策的信任。
在为期两天的时间里，委员会讨论了诸如新冠疫苗安全性、流感疫苗中的硫柳汞以及应对未来传染病威胁的准备等棘手问题。
但就是否推荐新批准的产品 clesrovimab 而言，委员会的投票出现了分歧。
克莱斯罗维玛（商品名：Enflonsia）并非疫苗。它是一种长效单克隆抗体，旨在预防新生儿在第一个呼吸道合胞病毒感染季节患上严重的呼吸道合胞病毒疾病。
美国疾病控制与预防中心建议，所有八个月以下、母亲在怀孕后期未接种呼吸道合胞病毒疫苗的婴儿都应接种该疫苗。
咨询小组的两名成员—— Retsef Levi 博士和 Vicky Pebsworth 博士投了反对票。
莱维对权衡风险并不陌生。作为麻省理工学院的教授，他在数据分析和基于风险的决策方面拥有丰富的经验，他仔细研究了五项呼吸道合胞病毒单克隆抗体的临床试验，包括克雷西莫单抗及其前身尼瑞昔单抗。
他的发现让他停下来思考——在每次试验中，治疗组的婴儿死亡人数都比对照组多。
莱维承认，这些试验规模较小，不足以检测出死亡率的“统计”差异——但这种不平衡的一致性很难被忽视。
在这些死亡婴儿中，有极少数是健康婴儿，却罹患了胃肠炎——这种现象很难解释。
他在会议上表示：“四项不同的试验都表明死亡人数朝着同一个方向发展。我们难道不应该担心，也许存在一些潜在的安全信号吗？”
更让他不安的是，疾病预防控制中心并没有向委员会提交这些数据。
投票前不久，莱维不仅以科学家的身份，也以父亲的身份发表了讲话。“我是一名科学家，但我也是六个孩子的父亲……如果我有一个早产儿，我可能会考虑。但把这个给一个健康的新生儿？我会担心用它。”
委员会的其他成员投票赞成推荐该产品。
会议结束后的几天里，委员会联合主席罗伯特·马龙博士在一份声明中详细阐述了他的理由 公职.
他承认，婴儿感染呼吸道合胞病毒的风险较低，约为2%至3%，但大多数严重病例发生在没有已知风险因素的婴儿身上。因此，无法预测哪些婴儿的感染风险最高。
马龙写道：“这个数字看起来似乎很小——除非你的宝宝就是其中之一。”
他补充道：“注射抗体产品的风险比你原本健康的婴儿不幸患上严重呼吸道合胞病毒疾病的风险要低得多。”
对他来说，这项广泛的建议是对这种不可预测疾病的务实应对。由于无法知道哪些婴儿可能会病情危重，在呼吸道合胞病毒（RSV）流行季节前接种一剂长效疫苗可以提供一定程度的保护。
然而，莱维却有不同的看法。
他认为FDA、CDC或该产品的制造商默克公司没有充分解决试验不平衡问题。这些发现在统计学上尚无定论，但在莱维看来，它们过于一致，不容忽视。
相反，莱维主张采取预防措施，以保护足月新生儿的健康。
在这次独家采访中，莱维分析了导致他投反对票的数据，并反思了违背多数意见所带来的责任。
👉 阅读对 Retsef Levi 博士的完整采访——为简洁起见进行了编辑。
德玛斯: 当主席要求你们逐一投票时，投票反对其他小组成员是否很困难？
李维: 我不认为这是投票 驳 各位小组成员，我们每个人都应该基于自身的科学理解和判断，做出最佳决策。我坚信辩论的价值——它对一个功能齐全的团队有益。我们不必总是意见一致。事实上，分歧很重要。
我承认，作为团队的一员，有时做出的决定可能并非你个人认为的那样。但从长远来看，我坚信，一个能够积极辩论、汇聚不同意见的职能型团队，才是真正的致胜策略。
德马西：所以您不认为这会给个人带来压力，迫使他们遵从其他小组成员的投票方式？
李维：我认为你提出了一个非常好的观点。在职能型团队中，这种情况不应该发生——不应该有压力。因为否则，最终会形成群体思维，对吧？这是一件非常糟糕的事情。你看看一些组织和系统的重大失败，它们都源于群体思维。所以我认为，一个拥有良好文化的职能型、高绩效团队应该允许人们表达不同意见，但仍然能够合作。
德马西：请您介绍一下幕后情况。你们开会之前，是否已经知道每个人会如何投票？公开会议之前，你们会讨论如何投票吗？
李维我们当然会讨论问题，但我们关注的是事实和数据。我们讨论问题的目的并非事先做出最终决定。我们也绝对不会试图在闭门会议上达成共识，然后在公开会议上作秀。事实上，说实话，我并不确定我的同事们会如何投票。
德玛斯: 您是否认为，在参加会议时，您可能会想以某种方式投票，然后在当天受到证据的影响，并在最后一刻改变您的投票？
李维绝对的。因为讨论不仅仅是在ACIP成员之间进行。我们所有人都参与了讨论，与CDC、FDA以及许多其他不参与投票的机构的工作人员和研究人员一起。他们提出的意见和数据可能会影响我们的投票。
德马斯： 您能解释一下为什么您在 RSV 单克隆问题上与大多数小组成员意见相左吗？
李维：那么，让我退一步来说。在决定是否推荐一款产品时，你必须首先考虑它的益处。在这种情况下，务必记住，我们讨论的是给健康的婴儿使用，而不是给高危婴儿使用。他们不是癌症晚期患者。他们是健康的婴儿。因此，益处必须明显大于危害。
德马斯： 对了，明白了。
李维：我们了解到的益处是呼吸道合胞病毒相关住院人数的减少。这听起来很重要——没人希望婴儿住院——但住院数据不够详细。婴儿可能只是为了接受监护而去医院。但我们真正需要知道的是，有多少婴儿真正需要干预？需要吸氧？需要住ICU？病情有多严重？
德马斯： 啊，好的……我明白了。
李维因为当你权衡严重的不良事件——那些改变人生、需要住院治疗甚至导致死亡的事件——你必须确保这些事件的严重性不超过疾病本身的严重性。我知道我又重复了一遍，但我们建议这些健康的宝宝购买新产品——其益处必须远远大于危害。
德玛斯: 但我听了疾病预防控制中心的说法后，觉得最终住院的都是健康的婴儿……
李维是的——因为幸运的是，大多数婴儿出生时都很健康。但更重要的问题是，看看健康婴儿最终患上严重肺部疾病或死于呼吸道合胞病毒的风险有多大。值得庆幸的是，这种情况在发达国家相当罕见。所以你必须小心，不要让单克隆抗体的严重不良事件最终超过实际的疾病负担。
德马斯： 这完全说得通。所以你显然认为该产品报告的严重不良事件令人担忧？
李维是的，我注意到了。当我查看类似产品——赛诺菲的产品，本质上是一样的——的试验时，我发现了一个重复的趋势；也就是说，治疗组的死亡人数比对照组多，而且神经系统严重不良事件也更多。
德玛斯: 我记得您提到过死亡人数“不平衡”……四五次试验中呈上升趋势？
李维是的。每项试验的规模都很小，但它们都显示出死亡绝对人数的上升趋势。例如，在赛诺菲的关键试验中，干预组与安慰剂组的比率为2:1，干预组有2例死亡，安慰剂组为1例。在另一项针对早产儿和合并症患儿的2:1试验中，他们将新的干预措施与目前的标准治疗（另一种短效单克隆抗体）进行了比较，结果单克隆组再次有7例死亡，而对照组只有3例。即使是默克公司的克列维单抗试验，也是1:1——也就是我们投票支持的那个——治疗组有8例死亡，安慰剂组有4例死亡。他们还在进行一项与标准治疗组XNUMX:XNUMX的试验，报告称干预组有XNUMX例死亡，而标准治疗组有XNUMX例死亡。也就是说，死亡人数是标准治疗组的两倍。
德玛斯: 但你自己也承认，试验规模太小，无法进行准确的统计计算。FDA 的某个人甚至说，这些数字太低，无法得出任何具有统计意义的结果……
李维是的——但我担心的不仅仅是死亡。在所有的试验中，干预组也持续存在过多的神经系统问题，例如癫痫发作。这些严重的不良事件在不同的试验中反复出现。我查看了美国疾病控制与预防中心（CDC）进行的上市后安全性分析，发现他们没有妥善处理任何这些不良事件——因为他们只分析了干预后七天的情况，根本没有考虑死亡事件。
德马西：等等，什么？你在开玩笑吧？只有七天？
李维是的。这就是为什么我认为，对所有健康婴儿提出广泛的建议并不够谨慎。它没有妥善解决我认为我们看到的担忧或潜在的安全信号。
德玛斯: 我在会议上听到他们说，他们分析了试验中所有死亡病例，并确定所有死亡病例都与该产品无关。一点儿也不。你听到这些声明时有什么感想？
李维我认为这些事情需要更详细的讨论。根据我的经验，监管数据——也就是那些叙述——所包含的信息不足以让我自信地做出这些决定。所以，是的，我听到他们说这些事件之间没有关联，但我不明白怎么会有人如此肯定。比如婴儿猝死综合征（SIDS）——你怎么能确定它们之间没有关联呢？如果一项试验中存在不平衡，也许是偶然的。但如果你在多项试验中都看到同样的不平衡——那你又能有多倒霉呢？
德马斯： 所以，顺着我的意思说——为什么不直接跟制造商说：“这些试验规模不够大，时间也不够长，不足以支持一项建议。回去好好做试验吧。”……难道你们就不能直接要求他们这么做吗？
李维我觉得你触及的问题比我们在ACIP讨论的内容更为根本。我们目前的产品审批系统——尤其是那些用于健康婴儿的产品——需要改进。这需要从FDA开始，然后是NIH，以及CDC。
在这种情况下，我们没有理由不要求制造商或政府进行大规模试验，以迅速明确其利弊。这个体系有很多地方需要重新思考，而ACIP就是其中之一。
德玛斯: 好的。我知道这个产品已经获得FDA批准了——但是为什么FDA没有要求在批准之前进行更大规模、更长时间的试验呢？
李维：你提的这个问题非常好。我相信FDA的人正在考虑这个问题。我猜测FDA会进行一些改革——我想我们将来会听到更多关于这方面的信息。
德马西：我知道专家组投票支持不含硫柳汞的流感疫苗，但令很多人感到惊讶的是，考虑到流感疫苗的有效性非常差，您还支持向所有六个月以上的人推荐接种流感疫苗。
利维： 我认为其中存在一些细微差别。在会议上，我确实说过我们需要更好的疗效证据——不仅仅是免疫桥接数据或基于回顾性观察数据的现有疗效分析。
德马斯： 是的，但是人们一直在谈论要求进行“黄金标准”试验——那么我们为什么仍然依赖免疫桥接数据呢？
利维： 我们是一个新团队。我们只有非常有限的时间去深入了解每一个问题。即使你想改变现状，也必须首先掌握现状背后的逻辑。我们不能仓促行事，开始重写一切。我们将会有一个关于流感的工作组，我认为我们已经表明需要更有力的疗效数据。但这必须经过正当程序。
德马西：我觉得有些人以为ACIP会直接走进第一次会议，就要求立即禁止mRNA疫苗。这难道只是异想天开吗？
利维： 这么说吧，有些人以为我们一进来就能改变一切。但这种想法很天真，坦白说，也很不负责任。我们需要花时间研究、思考，了解现状，然后与疾控中心和其他机构合作，共同改进。
德马斯： 但在mRNA疫苗问题上，我来唱反调——难道我们数据还不够吗？为什么不现在就暂停mRNA疫苗的推荐，以免更多人受到伤害呢？
利维： 我不想抢占未来的会议或投票。大家知道我对mRNA疫苗的个人看法。但当你加入像ACIP这样的委员会时，与合适的利益相关者接触并遵循正确的流程至关重要。正如你所指出的，有些问题显然具有时效性，我们致力于积极应对。但我们也需要以正确的方式处理这些问题，我们将在未来几个月的新冠疫苗工作组中解决这些问题。
德马西：双方都面临很大的压力……
利维： 是的，存在压力和噪音——其中一些是合理的——但委员会必须保持专注并运行完善的流程。
德马西：好的，感谢您抽出时间，利维博士.
利维：不客气。
转载自作者 亚组
