最近 批评 提出了一些关于我的 刊文。本回应直接针对实质性问题，仅关注证据。
在评估针对健康新生儿的新干预措施时，提供完整的安全记录（包括每例死亡病例）并非可有可无，而是一项基本义务。这一点始终适用，但就默克公司的克雷维单抗而言，这一点尤为关键：FDA 以“非同类首创”为由，未向其咨询委员会提交该产品。
这使得 ACIP 成为 仅由 负责审查该产品的公共论坛。监管层级不再是两层独立的，而是一层。在这种情况下，隐瞒或淡化死亡人数意味着ACIP——唯一的保障措施——无法获得保护婴儿和家庭所需的全面信息。
在讨论实质性问题之前，需要澄清两点：
大部分批评都是针对个人的 广告人身攻击 此类言论。此类言论违背科学辩论的原则，也违背了科学应有的本质。因此，我不会进一步回应这些攻击。
批评中的一些最初主张实际上涉及 刊文 玛丽安·德马西博士的文章，我引用了。由于我引用了这些内容，因此我将简要说明一下：
- “疾病预防控制中心将年龄组（0-37 天与 38 天至 8 个月）进行划分是出于合理的流行病学原因，而不是为了掩盖信号。”
我的文章强调了这种拆分抹去了统计学显著性。统一计算结果显示癫痫发作风险增加了近四倍，而这一信号从未提交给ACIP。会议期间并未解释这种拆分，而且它恰好发生在常规疫苗接种开始之时。即使额外疫苗接种是一个混杂因素，这也不能免除CDC提交合并分析的义务。咨询委员会有权看到分层结果和汇总结果。 - “从流行病学角度来看，将两个年龄组合并起来是无效的。”
我明确指出，问题在于只呈现了单一的分层分析，从而消除了信号。良好的药物警戒实践需要敏感性分析，包括合并窗口和替代模型。合并分析是上市后监测的标准，CDC 也应该展示这一点。
除了事实争议之外，这一论点还暴露出一个方法论谬误：它选择性地援引流行病学严谨性。批评者认为汇总安全性分析“不恰当”，却忽略了汇总分析正是罕见不良事件的标准做法。这种选择性地运用严谨性本身就不科学。同样的矛盾也出现在置信区间的处理上：较大的区间并不意味着结果毫无意义；它们意味着无法排除较大的风险，这正是透明度被要求的原因。
就我个人的批评而言，相关主张如下：
观点 1：“Clesrovimab 和 nirsevimab 有着根本的不同，而不是‘几乎相同’。”
批评者声称，默克公司的clesrovimab与赛诺菲公司的nirsevimab“根本不同”，因此两者的安全性研究结果不能外推到彼此。然而，FDA本身却反驳了这一说法：在其 官方批准文件，该机构明确指出，clesrovimab “未提交给 FDA 咨询委员会，因为该药物不是同类药物中的第一个。” 换句话说，FDA 将 clesrovimab 视为与 nirsevimab 相同的延长半衰期单克隆抗体类别，因此放弃了单独的咨询委员会审查。
如果这两种产品真的“根本不同”，逻辑上FDA应该会就clesrovimab的安全性和有效性进行独立审查。但FDA并未这样做，恰恰证明了相反的观点：从监管的角度来看，这两种产品实际上被视为完全相同。监管机构不可能两全其美——一方面声称存在根本差异以转移批评，另一方面又以相同性为由为缺乏监管开脱。
说法二：“死亡事件没有被隐瞒；它们经过审查后被认为毫无关联。监管机构是透明的。”
这很误导人。FDA 的审查人员自己也把死亡率的不平衡描述为“出乎意料”和“令人意外”。问题不在于审查人员是否写了“无关”，而在于 ACIP 和公众是否了解了全貌。 在 MELODY 试验 (nirsevimab) 中：
第 440 天处于协议定义的 511 天的总体随访窗口期内。
该研究的 协议 明确指出（第 5 页）： “当所有受试者完成研究的最后一次访问（即第 511 天）时，将进行安全性随访的最终分析。” 将其归类为“超出范围”仅适用于较窄的360天统计分析框架，而不适用于官方的随访时长。在任何关于总体死亡率平衡的讨论中——尤其是在对咨询委员会透明的背景下——都有义务呈现第361天至第511天之间发生的所有事件，而不是仅仅局限于前360天。
在 CLEVER 试验（clesrovimab）中：
此 协议 指定一些参与者被跟踪了365天，另一些被跟踪了515天。第487天的死亡 报道 （幻灯片 11）仅限： “研究停止后第 487 天，clesrovimab 组出现一例死亡（根据医生建议停止研究）。” 除了这半句话之外，没有提供任何信息。医生为什么停止参与——是因为发生了严重的不良事件吗？从停止参与到死亡，婴儿的状况如何？这是又一个第八例死亡病例，还是已经统计过的七例死亡病例之一？就连这个基本点都不清楚。
但问题并不仅限于这两个脚注案例。两种产品中都存在一个反复出现的模式：例如，死于婴儿猝死综合征 (SIDS)，或 Nirsevimab 中两例死于胃肠炎。 MELODY 试用 ——高收入国家中健康婴儿死亡的极其罕见原因。由于缺乏详细的时间线或案例情况，我们无法判断这些事件是否如其声称的那样只是偶然巧合，还是反映了某种安全信号。
国际标准（ICH E3，第 12.3.2 节) 要求对每起死亡事件和其他严重不良事件进行完整的叙述。这些叙述必须详细说明临床病程、确切时间、实验室结果、治疗方法以及研究者和申办方的因果关系评估。这项要求并非技术性要求——它对于使咨询委员会、独立监管机构和公众能够确定意外死亡是否形成规律至关重要。仅凭半句话或脚注表格不符合该标准。
此外，一份完整透明的ACIP简报不仅应该包含按试验组划分的原始死亡人数，还应该包含一个结构化的表格，列出每个病例的死亡原因、时间和组别分配。根据多项方法学和监管标准，这种详细程度至关重要。 CONSORT 危害 2022 延期 强调在随机试验中完整、预先指定的危害报告。 ICH E9(R1) 指南 强调明确界定估计目标，并提供透明的分析，以便进行独立审查。这些标准共同表明，选择性遗漏或极少统计死亡人数不符合国际公认的标准。
此外，虽然FDA确实发布了nirsevimab的综合审查报告，但并未提供每例死亡病例的完整叙述或时间表。对于clesrovimab，情况更糟：该产品从未提交FDA咨询委员会，被归类为“非同类首创”。
换句话说，安全数据没有进行透明的公开审查——恰恰在一个试验组死亡率高于对照组的项目中。如果没有这样的公开审查，也没有向ACIP全面披露数据，无论是专家还是公众都无法准确评估风险与收益的平衡。
如果批评者确实掌握了更多数据，特别是关于脚注中提到的两起死亡事件的数据，那么向 ACIP 和公众隐瞒这些数据本身就构成了违反透明度的行为。
除了这些透明度缺失之外，淡化已报告死亡病例的理由也基于方法论谬误。仅仅因为试验死亡源于“多种原因”（婴儿猝死综合征、胃肠炎、营养不良）就将其排除在外，无视了药物警戒的核心原则：即使没有单一的明确机制，也可能出现各种模式。不同试验组之间的一致性、时机和不平衡性足以引发进一步的审查。历史提供了清晰的先例，例如烟草和肺癌，早在明确机制之前，人们就已认识到其因果关系。
同样，依赖FDA审查人员个人“不相关”的判断，也体现了一种诉诸权威的谬误。个案审查是针对单个患者的反事实层面，而死亡率不平衡则是一个群体层面的信号。混淆这两个层面是一个范畴错误，它掩盖了真正的问题：试验各组在死亡率上是否存在系统性差异。
主张3：“你忽略了现实世界的数据，这些数据表明加拿大的住院率减少了30-50%，有效性达到了80%。”
首先，在评估“现实世界有效性”时，关键终点是死亡率。住院人数可能会下降，但最终重要的是干预措施是挽救生命，还是反过来带来新的死亡风险。FDA 本身 承认 关键试验中死亡率出现“意外的不平衡”。
这必须根据现实世界的基准来评估：在高收入国家，呼吸道合胞病毒相关的婴儿死亡已经极为罕见。在美国，一项全国性的 我们先研究 80年至1999年，超过2018万活产婴儿中，平均每年仅有28例婴儿死于呼吸道合胞病毒（每6.9万活产婴儿中有1,000,000例）。鉴于该疾病在健康足月婴儿中造成的死亡人数如此之少，即使试验组中死亡人数略有增加，也值得警惕。风险收益分析不能忽视，如果预防产品本身携带的死亡信号可能超过疾病本身的致死率，那么预防大量婴儿住院就毫无意义。因此，透明度要求根据ICH E3标准，充分披露病例叙述、时间和分层情况。
至于批评者引用的“现实世界有效性”研究：CDC 的 MMWR报告 是一项生态分析，但存在重大局限性——缺乏个体层面的覆盖数据、后疫情时代的季节性异常、产品供应存在区域差异（例如休斯顿）、可能存在不确定性，并且中期结果仅截至 2025 年 19 月。正如报告本身所述：“覆盖数据……目前尚无法在个体层面获得……后疫情时代的流通模式可能会使比较复杂化……而且这些是中期结果，仅限于截至 2025 年 XNUMX 月可用的数据。”
换句话说，就连疾病预防控制中心也警告说，住院人数的下降不能被解释为现实世界有效性的确凿证据，当然也不能替代透明的死亡率数据。
加拿大所谓的“80% 有效”数据更是站不住脚。批评者在这里引用的根本不是科学出版物，而是一篇来自 加拿大新闻，而该声明却含糊地提到了“一项研究的初步结果”，却没有提供任何链接或可查阅的报告。换句话说，批评者否定了我们对监管文件和试验方案的依赖，而仅仅依赖未经科学验证的新闻报道。此类媒体宣传无法取代透明、同行评审的安全性和有效性数据。
这是一个典型的选择性严谨案例：对安全性信号要求最高的证据标准，而对积极功效声明却接受最低的标准。这种不对称损害了科学的完整性。
综合起来，这些批评反映了系统性推理的失败。它认为汇总安全性分析“不恰当”，却又不加批判地采纳了那些不严谨的观察性报告，这种选择性的严谨性扭曲了科学的平衡。它把FDA的审稿意见当作安全性的证明，尽管FDA本身也承认存在“令人意外的死亡率失衡”，并且从未就克雷西莫单抗召集过咨询委员会。
它歪曲了统计数据，称宽泛的置信区间“毫无意义”，而实际上，这些区间凸显了不确定性以及可能造成临床显著损害的可能性。它将各种死因描绘成反对安全信号的证据，却忽略了药物警戒通常能够发现不同结果之间的模式。或许最令人担忧的是，它利用“错误信息”的标签来使方法论批评失去合法性，而不是用数据来解决问题。
总而言之，这并非关乎个人或个人争论，而是关乎保护婴儿。当用于健康新生儿的产品试验中出现死亡率失衡时，透明度至关重要。咨询委员会和公众有权获得完整的数据披露——包括叙述、时间表和分析——而不是选择性或误导性的陈述，从而掩盖关键的安全信号。隐瞒关键信息并误导ACIP会损害咨询流程本身，并使公众无法确信婴儿安全正在得到严格保护。
