2025 年 XNUMX 月，免疫实践咨询委员会 (ACIP) 举行了 第一次会议 在卫生部长小罗伯特·F·肯尼迪任命的新领导下，公众的期望很明确：这个新任命的委员会将恢复严谨性、独立性和在推荐常规使用新药品之前对证据的严格审查。
议程上最重要的议题之一是是否推荐默克公司新的呼吸道合胞病毒单克隆抗体Clesrovimab用于健康新生儿的常规治疗。尽管Clesrovimab作为新产品上市，但它的结构和功能与赛诺菲-阿斯利康的nirsevimab几乎完全相同。 被批准的 。
委员会最终以5比2的投票结果通过了这项建议。此前，CDC ，并将安全数据描述为令人放心的，导致大多数成员得出结论，不存在未解决的安全问题。
但这种保证合理吗？它究竟基于什么？
癫痫发作信号及其呈现方式
在 2025 年 XNUMX 月的会议上，ACIP 成员被展示了安全 滑 来自美国疾病控制与预防中心 (CDC) 疫苗安全数据链 (VSD) 的数据，重点关注使用 nirsevimab 后发生的癫痫发作。数据分为两个年龄组：0-37 天婴儿和 38 天至 8 个月以下婴儿。两组均显示癫痫发作风险比升高（分别为 3.50 和 4.38），但均被标记为“不显著”。未显示汇总分析结果。
然而，正如 Maryanne Demasi 博士后来所说， 报道将两组合并为一个队列，结果却截然不同：癫痫发作风险几乎增加了四倍（RR 3.93，95% CI 1.21-12.79，p=0.02），这一结果具有统计学意义。该合并信号从未提交给委员会。
在 38 天进行分层的决定——这恰恰是美国常规婴儿疫苗接种开始的时间点——没有明确的生物学依据，并且通过将信号分散到两个较小的组中，它实际上消除了统计意义。
第二个设计选择使问题更加复杂。CDC 的分析采用了自身控制的风险区间，仅将前 7 天指定为“风险”，将第 8-21 天视为“控制”期。因此，任何发生在第 8 天或之后的癫痫发作都被计入背景发生率，即使这样的时间点可能反映出产品相关的效应。标准的药物警戒实践要求测试多个窗口，而不是一个狭窄的截断值。
这些分析决策至关重要。推荐使用克雷西罗维单抗的投票以5比2获得通过。如果向成员们展示了合并的癫痫发作风险以及神经系统事件在试验阶段持续存在的不平衡性，那么仅仅改变两票就能改变结果。
最后，正如Demasi强调的那样，担忧并非仅限于某一品牌。鉴于Nirsevimab和Clesrovimab的结构相似性，癫痫发作风险很可能是一种类别效应。这意味着，省略汇总分析不仅仅是掩盖了统计细节，它还隐瞒了与目前正在使用的每种RSV单克隆抗体都有直接关系的信息。
这些发现是通过独立重新分析得出的。如果没有德马西博士的研究，这些发现可能仍然不为人知——不仅公众，甚至投票的ACIP成员也不知道。
ACIP 的死亡率并未受到重视
美国疾病控制与预防中心（CDC）提交给美国预防接种协会（ACIP）的报告并未包含任何RSV单克隆抗体（不包括默克公司的Clesrovimab）和赛诺菲-阿斯利康公司的Nirsevimab的临床试验死亡率数据的综合审查。鉴于这两个产品系列的试验结果均显示，治疗组和对照组的死亡率存在持续且显著的不平衡，这一遗漏令人震惊。
Nirsevimab：手臂死亡人数
FDA的 综合审查 nirsevimab 的临床试验明确指出，在儿科试验中观察到的死亡人数存在“意外失衡”。数据如下（第 49 页，表 117）：
- 审判03：2 名 nirsevimab 接受者中有 968 人死亡；3 名对照者中有 479 人死亡。
- 试炼 04（旋律）：4 名 nirsevimab 接受者中有 1,998 人死亡；0 名安慰剂接受者中无死亡。
- 试炼 05（混合曲）：5 名接受 nirsevimab 治疗的患者中有 613 人死亡；1 名接受 palivizumab 治疗的患者中有 304 人死亡。
- 审判08：1 名 nirsevimab 接受者中有 60 人死亡；没有同时对照组。
总计：12名nirsevimab患者中有3,710人死亡，而4名对照组中有1,797人死亡——治疗组死亡率为0.32%，对照组死亡率为0.22%。这种不平衡从绝对值来看可能很小，但出乎意料，而且这种不平衡一直朝着一个方向发展。
Clesrovimab：手臂死亡人数
FDA 2025年 风险审查 ACIP 正在考虑的产品 clesrovimab 在其两项主要试验中显示出了类似的趋势：
- 聪明 (MK-1654-004)：7 名接受 clesrovimab 治疗的患者中有 2,409 人死亡；3 名接受安慰剂治疗的患者中有 1,202 人死亡。
- 智能 (MK-1654-007)：在接受 clesrovimab 治疗的约 8 名患者中，有 500 人死亡；在接受 palivizumab 治疗的约 4 名患者中，有 500 人死亡。
两项研究均显示： 15死亡 在治疗组中 7 在控件中。
虽然 FDA 审查人员在病例审查后没有将死亡归咎于 clesrovimab，但他们明确承认了数字不平衡。
脚注中隐藏的死亡
在2023 更新 对于 MELODY 审判，发表的手稿 新英格兰医学杂志 报告称 nirsevimab 组有 4 人死亡， 零 在安慰剂组中，得出结论认为该产品仍然是安全的，因为这些死亡被判断与治疗无关。
但仔细观察该试验 补充附录 却讲述了一个不同的故事。在 CONSORT 流程图下方，一个脚注记录了 nirsevimab 组的第五例死亡病例。该脚注解释说，截至第 361 天的 440 例死亡病例被纳入了安全性分析，而第 XNUMX 天的另外 XNUMX 例死亡病例被排除在外。
这种排除与试验本身的 协议，预先指定的安全随访期约为 510 天s 服药后。根据该定义，第 440 天发生的死亡属于 内 预期的安全窗口。
类似的歧义也出现在默克公司的 CLEVER试验. 在 365 天的观察期内，clesrovimab 组报告了 XNUMX 例死亡，安慰剂组报告了 XNUMX 例死亡，均被认为“无关”。
然而 疾病预防控制中心的演示 还包含一个脚注，指出第487天又有一例死亡病例，当时婴儿已按照医生的指示正式停止参与。目前尚不清楚这例病例是被计入这七例病例中，还是单独处理。
这起窗外死亡案例被详细报道，而七起窗内死亡案例仅以总数呈现，没有具体说明死因或时间，这凸显了报告对透明度的选择性。这种报告做法阻碍了独立审查人员评估死亡模式是否可能源于偶然，或者是否需要进一步调查。
同样的模式在默克公司的SMART试验中再次出现。在该试验中，接受克雷西韦单抗治疗的婴儿中有8人死亡，而接受帕利珠单抗治疗的婴儿中有4人死亡。研究人员再次得出结论，这些死亡事件之间没有“关联”，也没有提供按时间或原因划分的详细数据。
这里的关键问题不是因果关系，而是透明度。当死亡人数如此之少时，读者和顾问应该能够看到主数据集中的每一例死亡病例。然而，发表的文章报告了一个数字，而补充材料却揭示了另一个数字。
这种选择性报告使得顾问无法全面评估死亡风险。而当所有试验综合考虑时，令人不安的一致性就显现出来了。所有单项试验都无法检测出死亡率的差异，而且总样本量也很小。然而，当四项独立的随机对照试验（涵盖两种产品和多个地区）均显示治疗组的死亡人数高于对照组时，这种一致性就很难被忽视了。
正如 Retsef Levi 教授（仅有的两位投票反对批准的 ACIP 成员之一）所说， 指出：：“四次不同的试验都表明死亡朝着同一个方向。”
对于一款旨在常规用于健康足月新生儿的产品，即使是轻微的安全信号也应引发密切关注。但在本例中，情况并非如此，完整的死亡率数据也从未被公开。
死亡原因缺乏透明度
一份完整透明的ACIP简报不仅应该包含各试验组的原始死亡人数，还应该包含一个结构化的表格，列出每个病例的死亡原因、时间和试验组分配。根据现行方法学和监管标准，这种详细程度至关重要。 CONSORT 危害 2022 延期 （已纳入 CONSORT 主检查表）强调了在随机临床试验中完整、预先指定的危害报告的必要性。同样， ICH E9(R1) 指南 强调定义的重要性 估计量 （简单地说：试验声称要衡量的确切结果）并进行透明的分析，以便进行独立审查，而不是仅仅依靠叙述判断。
然而，FDA 的公开摘要主要依赖于“死亡病例无关”的叙述性陈述，而没有提供各组别的细分数据，以便独立审查人员检查是否存在按时间、综合征或合并症划分的聚类情况。CDC 和产品赞助商均未向 ACIP 提供此类并列统计信息。
这种差距并非理论上的。例如，在nirsevimab的2b期试验中，治疗组中有两例婴儿的死亡被归因于胃肠炎，而这些婴儿原本健康——一例发生在第143天，另一例发生在第338天。这样的结果很罕见。如果没有一个透明的组级死因和时间表格，甚至没有对整体不平衡进行基本的统计检验，顾问们就无法判断这些死亡是反映了随机变异，还是一个有意义的安全信号，需要进一步调查。
单一监控源，无需三角测量
在2025年13月的会议上，CDC向ACIP提交的安全简报完全参考了疫苗安全数据链（VSD），这是一个连接美国XNUMX个医疗系统电子健康记录的主动监测系统。没有显示来自 变种 或 FDA 的 的MedWatch， 即使 联邦指导 明确区分RSV单克隆抗体的报告：当给予抗体时 单，不良事件应报告给 的MedWatch; 当给出 与疫苗一起，报告发至 变种.
CDC 将其分析局限于单一来源，这为 ACIP 提供了一种单一系统的安全视角。这种狭隘的视角可能会忽略可能首先出现在其他监测流中的信号，这正是跨系统三角测量被视为药物警戒的基准预期的原因。
这种选择性超越了美国国界。《独立报》 真实世界的数据 来自法国的研究人员Hélène Banoun的报告进一步强调了全面视角的重要性。在2023年秋季nirsevimab首次在全国范围内推广期间，2-6天出生婴儿的死亡呈现出显著的时间模式：
- 九月2023： 55人死亡（统计上显著增加）
- 十月2023： 62人死亡（统计上显著增加）
2023 年 26 月，当分发受限且供应限量时，死亡人数急剧下降至 50 人。后来，随着分发恢复，死亡人数在 52 月再次上升至 2024 人，在 XNUMX 年 XNUMX 月上升至 XNUMX 人，均达到统计上显著的峰值。
这些变化与推广模式和供应限制密切相关——表明存在时间聚集性，虽然不能证明因果关系，但却构成了一个有意义的信号。这种现实世界的模式——以及随之而来的方法论上的警告——本应与美国VSD数据一起呈现，但却被ACIP简报忽略了。
综合起来，国内和国际信号的缺失意味着 ACIP 成员只能看到现有证据中令人放心的一小部分，而不是全貌。
内置的报告盲点
问题不仅仅局限于ACIP在6月份公布的数据。呼吸道合胞病毒单克隆抗体的分类本身就在美国安全报告中造成了一个固有的盲点。这些药物是生物制剂，但出于责任方面的考虑，它们被纳入了儿童疫苗接种计划，这使得制造商根据国家疫苗伤害赔偿计划（National Vaccine Injury Compensation Program）享有豁免权。在计费方面，它们被视为药品。在安全报告中，它们被拆分：单独使用时，直接发送到MedWatch；与疫苗同时使用时，则发送到VAERS。
这种双重身份造成了专家所说的“报告盲点”。医疗机构在治疗婴儿时通常默认使用VAERS系统，但VAERS系统没有专门针对尼尔塞维单抗或克雷舍维单抗的字段。报告最终可能会被错误地归类为“未知疫苗类型”，或被孤立在FDA的药品数据库中，CDC的疫苗安全分析师无法看到。因此，事件可能会完全被忽略，从而破坏原本旨在获取早期预警的系统。
超越数据：对ACIP的信心
2025年XNUMX月的遗漏并非技术性脚注，而是影响了那些负责维护公众健康的人士如何构建证据的决定。ACIP成员看到的是部分分析，这些分析淡化了安全问题，而更广泛、更令人担忧的模式则被排除在外。
如果一个在独立承诺下重建的咨询委员会仍然被不完整的陈述所左右，那么问题就远不止一种抗体了。关键在于ACIP能否履行其作为真正独立的风险和收益仲裁者的角色，以及公众能否相信其最年轻的成员受到了完全透明的保护。
