柳叶刀地区卫生 - 欧洲
亲爱的编辑，
Nordstrâm 等人。 研究人员在瑞典老年居民中研究了第四剂新冠疫苗与三剂疫苗对抗全因死亡的相对有效性。 他们的两个队列之一由 24,524 名疗养院居民组成。 作者估计，对于体弱老年人来说，疫苗的有效性约为 40%（比率约为 0.6）。
正如我将在这里展示的，真正的效果介于 1.2 和 2.4 之间，即负效应。 第四剂充其量是徒劳的，而且可能对这个弱势群体有害。
研究设计很简单。 三剂量接受者与四剂量接受者在几个变量上进行匹配，并跟踪匹配队列的任何原因死亡情况。 作者跳过了疫苗接种后的第一周，并以两个时间间隔估计了效果。 最好的结果（相对有效性为 39%）来自 7 至 60 天的随访期，其中四分之三的死亡发生在该期间。
作者意识到其结果有效性的主要威胁：未测量的健康特征造成的残留混杂因素。 他们写：
“此外，尽管第三剂接种者与第四剂接种者具有相似的基线特征，但一些第三剂接种者可能没有接受第四剂，因为基线特征未反映健康状况恶化。 如果是这样，这将增加他们的死亡风险并导致更高的 VE 估计值。”
这就是 “健康疫苗接种者”偏见，在不同国家的各种数据集中重复记录。 平均而言，接种疫苗的人比未接种疫苗的人更健康，并且接受 N+1 剂量的人比接受 N 剂量的人更健康。 英国的数据也是如此 第三剂接种者 （与两剂接受者相比）和 第四剂接种者 （与三剂接种者相比）。
幸运的是，这种偏见是可以消除的，至少可以大致消除。 研究人员来自 匈牙利 和 美国 （和 我自己）利用非新冠死亡数据独立提出了类似的新冠死亡校正方法。 我们计算了一个偏差因子，即病情较重组与健康组中非新冠死亡人数的比率，它反映了不同的基线特征。 然后，我们将新冠死亡的偏倚风险比乘以偏倚因子。
逻辑很简单：我们将健康组的新冠死亡风险向上调整，以创建具有可比基线死亡风险的两组。 剩余的死亡率差异，无论朝哪个方向，都应该可以估计疫苗的效果。 该校正使我们超越了通过匹配或多变量回归进行的不完全调整，因为它考虑了未测量的相关变量。
Nordstrøm 等人的研究中没有关于新冠死亡和非新冠死亡的数据，但同样的修正可以应用于全因死亡率，即研究的终点，如下所述。
从累积死亡率图中可以明显看出，四剂疫苗接种者更健康，该图表在随访开始时就分开了（下图）。 这清楚地表明了不同的基线死亡风险，因为我们预计注射后一周内第四剂不会有任何好处。 因此，第一周结束时的死亡率应估计偏差因子，该因子可用于纠正从后来的左截断随访中得出的比率。
由于没有第七天之前死亡的百分比或人数的数据（大约150人？），我目测这个比例约为4（左侧放大图）。
在作者表 3 的右侧（如下），我计算了随访 7-60 天期间全因死亡的校正率，假设偏差因子为 4（视觉估计）、3 和 2（最保守）。 相对于第四剂（有害效应），校正效应范围为 2.4 至 1.2。
同样强烈的偏见也表现在 对疗养院居民的一项研究 在以色列第一次疫苗接种运动期间。 校正后，随访 1.6 天时的估计风险比（接种两剂与未接种疫苗）为 30，随访 60 天时为 XNUMX。 如您所知，没有具有死亡率终点的随机试验。 我们所拥有的只是容易出现偏差的观察性研究。
瑞典和其他地方的公共卫生当局建议在即将到来的秋天为弱势的疗养院居民提供另一种加强剂。 我相信我们都同意，没有人愿意推荐一种充其量是无用的、甚至可能有害的注射剂。
如果被拒绝，我本可以像往常一样将这封信提交给您，并在这里发表。 不过，我曾尝试提交信件 三次 之前，这次决定颠倒顺序。 顺便说一下，我的 第二 被拒绝的信件已提交给 Lancet，我在那里提出的关于残留混杂偏差的观点最近（由其他人）在 信 致编辑 新英格兰医学杂志.
我希望您能寻求作者的回应，在您的期刊上发表这封信，并考虑撤回论文 Nordstrâm 等人。
真诚地
Eyal Shahar，医学博士，公共卫生硕士
公共卫生名誉教授
https://www.u.arizona.edu/~shahar/
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