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没有证据,有偏见

注射新的新冠疫苗吗? 证据表明事实并非如此

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秋天即将到来,在新冠疫苗制造商的推动下,新冠宣传机器已经到来。 在没有对抗死亡效果进行过一次试验的情况下, 含有 mRNA 甚至更多(残留 DNA?)的脂质纳米粒子可能会被添加到每年冬天的常规流感疫苗接种中。 也许从今年冬天开始,它们将不再被称为加强剂量。

因此,现在是重新审视第一个助推器高效的说法的适当时机,该助推器于两年前被添加到两次注射协议中。 使用来自三个来源的经验数据,我将在这里检查在考虑了健康疫苗接种者偏差(待解释)后剩下的内容,并显示数据的特殊特征,这些特征表明了更深层次的估计问题。 然后,我将讨论另一种偏差,称为差异错误分类,它无法轻易消除。

考虑到这两个偏差(可能还有其他偏差),第一个助推器的真正有效性介于平庸和零之间,并且不可能缩小该范围。 因此,所有这些关于增强剂有效性的观察性研究都是毫无用处的。

每年冬天注射新的新冠疫苗,无论是否称为加强剂,都没有经验依据。 证明抗击死亡有效性的责任完全落在公共卫生官员身上,任何缺乏随机试验的行为都是不可接受的。

健康疫苗接种者的偏见

我专门写了几篇文章 这个话题,可概括如下:

对接种疫苗的人和未接种疫苗的人的新冠死亡率进行天真的比较,即使经过年龄调整,也会产生严重误导,因为前者的死亡风险较低 首先。 他们较低的新冠死亡率至少有一部分(如果不是全部的话)与疫苗无关。 他们只是比未接种疫苗的人更健康。 这就是所谓的健康疫苗接种者偏见。

反之亦然:平均而言,未接种疫苗的人, 生病的 比接种疫苗的同行,因此 更高 一般死亡率,包括新冠肺炎死亡率。

流行病学家、生物统计学家和其他人已经对偏差进行了广泛的研究。 但如果你在著名的生物医学文章网站 PubMed 上搜索“健康疫苗接种者偏见”,你不会找到很多出版物。 只有 24 个 (31月XNUMX日),包括最近 对应 在里面 新英格兰医学杂志 关于助推器的有效性。

健康疫苗接种者偏差,许多人错误地称为选择偏差,是一种混杂偏差。 此外,它不限于比较已接种疫苗与未接种疫苗的情况,而是通过额外剂量进行比较。 平均而言,服用第三剂的人比只服用两剂的人更健康。 我们很快就会看到证据。 改变健康人群的服药顺序还有另一个奇特的效果。 例如,“剩余”的两剂接种者群体比未接种疫苗的群体病情更严重(更具可比性)。

健康疫苗接种者的偏见可以消除,至少可以部分消除,但关于该方法的文字却很少。 据我了解,有两个研究小组独立开发了偏风险比率的修正方法: 一组 来自匈牙利; 另一个 来自美国。 直到最近我才意识到这项工作,我还提议 一个方法。 有趣的是,事实证明这是同样简单的数学,以两种或三种形式表达。

不管数学如何,共同的基本原理很简单。 我们知道,平均而言,接种疫苗的人更健康。 让我们使用非新冠死亡率数据来估计他们的新冠死亡率, 他们是否和未接种疫苗的人一样不健康。 换句话说,我们估计风险 反事实 状态,这是不可观察的。 事实上,定义混杂和去混杂的几种方法之一是基于反事实推理。 (有 其他方法.)

为了纠正偏见,我们需要按疫苗接种状态划分的非新冠死亡率数据。 此类数据一直被隐藏。 到目前为止,我知道有关第三剂接种者非新冠死亡数据的三个来源:英格兰、威斯康星州和以色列。

数据来自英国国家统计局 (ONS)

ONS 是三个来源中最大的一个。 该机构定期发布 广泛的数据集 有许多层次的分层,我从中提取了接受第三剂疫苗的人和仅接受两剂疫苗的人的每月数据。 在这两种情况下,我只选择了至少 21 天前接受最后一次剂量的人,避免了其他一些类别的稀疏数据并确保可比性。 我检查的时间段是 2021 年 2022 月至 XNUMX 年 XNUMX 月,即加强活动开始后不久到下一次(第四剂)活动。

ONS 数据包括所有年龄段的年龄标准化死亡率,以及 10 岁年龄组的死亡率,并在这些年龄组内进行了额外的年龄标准化。 我选择了后者的费率。 使用非标准化比率的结果几乎相同,考虑到狭窄的年龄范围,这并不奇怪。

下面的例子表明,速率 非Covid 仅接受两剂疫苗的最年长接受者的死亡率是接受三剂疫苗的同龄接受者死亡率的 2.19 倍。 那些继续服用加强剂的人平均更健康。 这就是健康疫苗接种者的偏见,每个月每个年龄段的人都存在这种偏见。 比率 2.19 称为偏差因子。 在我提取的大部分 ONS 数据中,其值范围在 2 到 5 之间。 最低值为1.7,最高为8.1。

从 ONS Excel 文件复制我的添加内容(红色)

初步分析得出,服用第三剂疫苗与仅服用两剂疫苗的风险比为 0.27(疫苗有效性为 73%)。 两者都是有偏差的估计。 要计算修正的风险比,我们应该将有偏风险比 (0.27) 乘以偏倚因子 (2.19),如下所述 别处.

计算结束时四舍五入,我们得到的校正风险比为 0.60(校正疫苗有效性仅为 40%)。

几个方法论点:

首先,正如我之前指出的,使用实际利率而不是标准化利率并没有产生实质性差异。 年龄组范围足够窄。 在上面的示例中,无论使用哪种类型的费率,我们都会得到完全相同的结果,因为标准化费率几乎与实际费率相同。

其次,当使用实际比率时,人口分母相互抵消。 简单的数学表明我们可以通过以下方式获得校正后的风险比 仅使用 计数 死亡人数。 我将跳过技术推导,仅显示上面示例的计算:

第三剂接种者的新冠死亡几率(与非新冠死亡相比):606/6,912 = 0.088

两剂接种者的新冠死亡几率(与非新冠死亡相比):88/598 = 0.147

修正风险比:0.088/0.147 = 0.60

第三, 严肃的问题 已在 ONS 分母上提出。 然而,这种对健康疫苗接种者偏差的校正方法仅依赖于死亡计数(其中 do 非常重要。)当我讨论另一个重要的偏见时,我们将在最后回到这个主题:死因的差异性错误分类。

第四,数据稀疏(死亡人数很少)是估计疫苗有效性的常见问题,尤其是在样本分层时。 在我分析助推器效应的时间段内(2021 年 2022 月至 XNUMX 年 XNUMX 月),这不是问题。 ONS 数据集足够大,可以在这些分层水平上产生稳定的结果。

第五,我将计算范围限制在60岁及以上,原因有两个:1)没有被洗脑的读者都知道,新冠病毒从来都不是年轻人的公共卫生问题。 2)年轻群体中新冠死亡人数较少。

下图显示了对 ONS 数据的简单分析。 对高有效性的估计毫无用处,至少有一个原因:健康疫苗接种者的偏见。 英国国家统计局承认这一点,但没有使用“偏见”一词。

他们写:

“ASMR(年龄标准化死亡率)并不等同于疫苗有效性的衡量标准; 它们解释了年龄结构和人口规模的差异,但各群体之间可能存在其他差异(特别是基础健康状况),从而影响死亡率。”

正确的有效性估计如下图所示。 将第二张图与第一张图进行比较,很明显,健康疫苗接种者的偏差程度很大,并且在 2022 年 54 月,70% 至 XNUMX% 的偏差估计基本上被抵消了。 我们还观察到有效性迅速且完全减弱,这在有偏差的结果中没有看到。

但修正后又出现了新的问题:

  • 为什么效果看起来 提高 在许多成对比较中随着年龄的增长? 例如,为什么 2021 年 XNUMX 月,最年长的人的死亡率是最年轻的人的两倍? 鉴于已确立的事实,我们预计会观察到相反的情况 免疫学知识.
  • 为什么 2021 年 2022 月至 XNUMX 年 XNUMX 月期间,最年轻年龄组的有效性会增加,然后又迅速下降? 有什么生物学上的解释吗?
  • 为什么线性下降趋势仅在最年长的年龄组中最为一致和急剧?
  • 为什么到 2022 年 XNUMX 月,四个年龄组的估计值基本持平,然后又出现分歧?

数据的某些特征根本没有意义。 为什么?

我对所有这些问题提供以下答案:要么我们没有完全、统一地消除健康疫苗接种者的偏见,要么已经进行了一些其他与偏见相关的过程。 尽管我们应该自信地拒绝最初的、有偏见的估计,但我们不能认可新的估计作为有效的、最终的替代品。 它们甚至不符合有效性的上限。 真正的有效性,如果有意义的话,应该低得多。

来自威斯康星州的数据

从数据 Yuan 等人的一项研究中介绍了威斯康星州密尔沃基县。 (预印本)或阿塔纳索夫等人。 (同行评审版本)。 他们的文章是我在职业生涯中读过的最好的手稿之一,但这并不意味着我同意诸如“COVID-19 疫苗拯救了数百万人的生命”之类的说法。 他们没有。 我也不同意他们关于增强剂好处的说法,正如您很快就会看到的那样。

这篇文章在几个方面都是例外的:1)独立发现了消除健康疫苗接种者偏见的方法; 2)我很少看到的全面分析(如果你费心阅读冗长的附录的话); 3)深思熟虑的讨论 几乎 我能想到的每一个问题; 4)数据的充分阐述。 然而,令我惊讶的是,“健康疫苗接种者偏见”一词从未被提及,也没有引用任何有关该主题的先前工作。

作者研究了威斯康星州密尔沃基县居民不同剂量的疫苗对抗新冠死亡的有效性。 从他们大量的数据中,我能够提取并计算下表中的数字,这些数据本质上与 ONS 数据相同类型的数据和相同类型的分析 - 在两个年龄组中,而不是四个年龄组,超过三个年龄组月(合并)。 即使分组后,数据也很稀疏(少数新冠死亡人数。)

正如您所看到的,结果很奇怪。 60-79 岁的健康接种者仅存在中度偏差,80 岁以上则完全没有偏差。 造成了什么样的健康疫苗接种者偏见? 为什么我们观察到偏差因子为 1? 经过修正后,80 岁以上的增强剂效果有所下降 更高,不低于 60-79 岁。 这些是预期的结果吗?

作者写道,“……选择效应,除非(通过我们的 CEMP 测量或其他方式)得到控制,否则可能会在 VE 估计中产生很大的偏差。” 这是正确的,我们刚刚在国家统计局的分析中看到了这一点。 但由于某种原因,这些效应在老年加强接种者与两剂接种者的数据中似乎并没有发挥作用。

我赞扬作者对异常结果的创造性解释(附录,第 13-14 页)。 显然,英国国家统计局的数据不需要解释。 健康疫苗接种者的偏见在任何年龄组中都从未消失。

出色的分析无法解决样品固有的问题。 这可能只是稀疏数据问题,也可能是更多问题。 不管怎样,我们不应该相信新的估计。

来自以色列的数据

致编辑部的一封信 新英格兰医学杂志 最近,人们对健康疫苗接种者的偏见产生了相当大的兴趣。 赫格和同事 巧妙地使用了以色列加强接种者研究中的非新冠死亡率数据。 在这些数据中,在校正健康疫苗接种者偏差后,95% 的疫苗有效性偏差已变为零。 数据总结如下。

当引入新方法时,经常会出现新问题,而且技术性很强。 也可以通过两步程序来纠正偏差,而不是使用计数、比率或年龄调整率来纠正偏差。 首先,我们拟合了一个多变量回归模型,以尽可能多地消除新冠死亡和非新冠死亡的混杂因素。 然后,我们对“剩余”偏差应用基于反事实的修正。 结果可能会有所不同。 例如,在以色列的研究中,第二种方法的疫苗有效性为 57%,而不是 0%。

  • 从“无偏见结果”的统计意义上来说,这两种方法都有效吗?
  • 如果是这样,从统计角度来看哪个是首选(例如,较小的方差)?

讨论过于复杂,无法包含在这里。 对于那些具有高级统计知识的人来说,我只想说,两步法是两种消除混杂方法的混合:经典条件反射和反事实推理。 这种混合是否合理(即使有效) 可疑的。 另一方面,我还没有意识到单一反事实方法(即, Høeg 和 el。及 矿山.

差异误分类偏差

想象一下两个人在医院去世的情况。 患者 A 仅接种了两剂新冠疫苗; 患者 B 接受了三剂(“最新”)。 假设新冠病毒是这两名患者的死因。 尽管如此,在我们不完美的世界中,存在错误分类,两起死亡中的一处或两者可能被记录为非新冠死亡。 可能会出现什么样的错误分类?

这取决于疫苗接种状况。

我们可能会假设,与未接种疫苗的患者相比,医生更不愿意将接种疫苗的患者的死亡归因于新冠病毒,“因为疫苗非常有效”。 尽管如此,他们确实将新冠病毒记录为疫苗接种患者的死亡原因,但他们可能会这样做 不同 患者 A(两剂)与患者 B(三剂)。 患者 B 的疫苗接种状况“最新”,其因新冠肺炎死亡的情况比未更新疫苗状态的患者 A 的新冠死亡更有可能被错误地记录为非新冠肺炎。 以此类推,将患者 A 视为“未接种疫苗”,将患者 B 视为已接种疫苗。 哪种新冠死亡事件更容易被忽视? 后者。

这种现象被称为差异性错误分类偏差,我毫不怀疑它普遍存在,原因有多种:医生的心态、PCR 检测方案等等。 尽管如此,很难量化和消除偏见。 当健康疫苗接种者现象中加入差异性错误分类时,偏差就会加剧。 为了说明这一点,我假设使用了威斯康星州密尔沃基县的稀疏数据。

假设 5 例 491 至 60 岁的非新冠死亡病例中,有 79% 实际上是新冠死亡,这是被错误分类的(因为医生确信疫苗非常有效以及出于其他原因)。尽管如此,如上所述,仍存在不同的错误分类:6三剂接种者(“最新”接种疫苗)的 239 例非新冠死亡中,有 4% 是新冠死亡,而两剂接种者(“未接种疫苗”)的 252 例非新冠死亡中,只有 XNUMX% 是新冠死亡。

计算如下表所示。 在纠正差异性错误分类偏差和健康疫苗接种者偏差后,我们得到的第三剂疫苗的有效性仅为 28%。

该研究的作者承认,如果“接种疫苗的人和未接种疫苗的人之间的低估程度存在系统性差异”,那么估计的效果就会有偏差,但他们“没有理由期望条件(ii)成立”。

正如我上面所写,我不同意他们的信念。 有很多理由预计会出现差异性错误分类,例如,我们这些在以色列遵循 PCR 检测实践的人已经 充足的证据.

我相信有一天,关于新冠疫苗有效性的观察数据将在流行病学课程中教授,作为健康疫苗接种者偏见、错误分类偏见、 其他偏见及 其他扭曲.

总结如下:

第一个助推器的真正有效性是短暂的,即使有任何意义。 峰值保护介于平庸和零之间,并且不可能缩小该范围。 因此,所有这些关于增强剂有效性的观察性研究都是毫无用处的。

每年冬天注射新的新冠疫苗没有经验依据。 证明抗击死亡有效性的责任完全落在公共卫生官员身上,任何缺乏双盲、安慰剂对照随机试验的试验都是不可接受的。 这也适用于流感疫苗。

转载自作者 中型帐户



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如需转载,请将规范链接设置回原始链接 褐石研究所 文章和作者。

作者

  • Eyal Shahar

    Eyal Shahar 博士是流行病学和生物统计学公共卫生领域的名誉教授。 他的研究重点是流行病学和方法学。 近年来,Shahar 博士还对研究方法做出了重大贡献,尤其是在因果图和偏差领域。

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