相对于疫苗接种，Covid 康复后的免疫效果如何？ 一个 以色列研究 Gazit 等人的研究发现，接种疫苗的人出现症状感染的风险比新冠康复者高 27 倍。同时，接种疫苗的人因感染新冠住院的可能性也高出 XNUMX 倍。相比之下， CDC研究 Bozio 等人的研究声称，新冠康复者因感染新冠住院的可能性是接种疫苗者的五倍。这两项研究都不可能准确。
自从大约 XNUMX 年前作为生物统计学家加入哈佛学院以来，我一直从事疫苗流行病学研究。 我以前从未见过本应回答相同问题的研究之间存在如此大的差异。 在本文中，我仔细剖析了这两项研究，描述了分析的不同之处，并解释了为什么以色列的研究更可靠。
以色列研究
在以色列的研究中，研究人员追踪了673,676名接种疫苗但已知未感染过新冠的人员，以及62,833名未接种疫苗的新冠康复者。简单地比较这两组人后续感染新冠的概率会产生误导。接种疫苗的人可能年龄较大，因此更容易出现症状性疾病，这给新冠康复者带来了不公平的优势。同时，典型的接种疫苗者是在典型的新冠康复者发病很久之后才接种疫苗的。大多数新冠康复者在疫苗上市之前就感染了病毒。由于免疫力会随着时间的推移而减弱，这一事实将给接种疫苗的群体带来不公平的优势。
为了进行公平公正的比较，研究人员必须将两组患者的年龄和自接种疫苗/疾病后的时间相匹配。 这正是研究作者所做的，也匹配了性别和地理位置。
对于初步分析，研究作者确定了一个队列，其中有 16,215 名从 Covid 中康复的个体和 16,215 名匹配的接种疫苗的个体。 作者随着时间的推移跟踪了这些队列，以确定有多少人随后被诊断出有症状的 Covid 疾病。
最终，疫苗接种组有191名患者，新冠康复组有8名患者出现了新冠症状。这些数字意味着，接种疫苗者出现后续症状的可能性是新冠康复者的191/8=23倍。在对合并症进行逻辑回归分析并调整统计分析后，作者测得接种疫苗者的相对风险为27，95%置信区间为13至57倍。
该研究还调查了新冠住院病例；其中8例属于疫苗接种组，95例属于新冠康复组。这些数字意味着相对风险为1（65% CI：XNUMX-XNUMX）。两组均未出现死亡病例，表明疫苗和自然免疫力均能有效预防死亡。
这是一项简单明了且进行良好的流行病学队列研究，易于理解和解释。 作者通过匹配解决了偏见的主要来源。 他们没有解决的一个潜在偏见（因为它具有挑战性）是那些以前患有 Covid 的人过去可能更有可能通过工作或其他活动暴露。 由于他们在过去更有可能被暴露，他们也可能在后续期间更有可能被暴露。 这将导致低估有利于接种疫苗的相对风险。 如果一些接种疫苗的人在不知不觉中感染了新冠病毒，也可能存在分类错误。 这也会导致低估。
疾病预防控制中心研究
CDC的研究并没有创建一个长期跟踪的人群队列。相反，他们识别了出现类似新冠症状的住院患者，然后评估了其中新冠检测呈阳性和阴性的比例。在接种疫苗的人群中，5%的检测结果呈阳性，而在新冠康复者中，这一比例为9%。这意味着什么？
虽然作者没有提及，但他们采用了 事实上的 病例对照设计。 虽然不如队列研究强，但这是一个成熟的流行病学设计。 首先 根据一项研究， 为了表明吸烟会增加患肺癌的风险，使用了病例对照设计。 他们比较了住院的肺癌患者，发现与作为对照组的非癌症患者相比，该组的吸烟者更多。 请注意，如果他们将对照组限制在心脏病发作的人群中，他们会回答一个不同的问题：吸烟是否是肺癌的危险因素，而不是心脏病发作的危险因素。 由于吸烟是这两种疾病的风险因素，因此这种风险估计与他们发现的不同。
在 CDC 关于 Covid 免疫的研究中，病例是那些因 Covid 病住院的患者，既有类似 Covid 的症状，也有阳性检测。 那是合适的。 对照应构成 Covid 患者所在人群的代表性样本。 不幸的是，情况并非如此，因为具有类似 Covid 症状（如肺炎）的 Covid 阴性患者往往年龄较大且身体较虚弱，并伴有合并症。 他们也更有可能接种疫苗。
假设我们想知道疫苗的推广是否不仅成功地覆盖了患有合并症的老年人，而且还覆盖了体弱的人。 在这种情况下，我们可以进行一项年龄调整的队列研究，以确定接种疫苗的人是否更有可能因肺炎等非 Covid 呼吸系统问题而住院。 这将是一项有趣的研究。
问题在于，CDC 的研究既没有回答疫苗接种或 Covid 康复是否能更好地降低随后发生 Covid 疾病的风险的直接问题，也没有回答疫苗的推广是否成功地达到了体弱者的目的。 相反，它询问这两者中哪一个具有更大的影响大小。 它回答了疫苗接种或 Covid 康复是否与 Covid 住院更相关，或者是否与其他呼吸类型住院更相关。
让我们来看看这些数字。在 413 例病例（即 Covid 阳性患者）中，324 例接种了疫苗，89 例新冠康复。这并不意味着接种疫苗的人风险更高，因为接种疫苗的人可能更多。为了将这些数字放在背景中，我们需要知道背景人群中有多少人接种了疫苗，有多少人新冠康复。该研究没有提供或使用这些数据，尽管至少有一些数据合作伙伴（包括 HealthPartners 和 Kaiser Permanente）提供了这些数据。相反，他们使用具有类似 Covid 症状的新冠阴性患者作为对照组，其中 6,004 人接种了疫苗，931 人新冠康复。有了这些数据，我们可以计算出未调整的优势比为 1.77（论文中未报告）。在协变量调整后，优势比变为 5.49（95% CI：2.75-10.99）。
暂时忽略协变量，为了便于说明，我们将更详细地研究未调整的数字。本文并未报告在面临出现类似 Covid 症状住院风险的人群中，有多少人接种了疫苗并已从 Covid 中康复。如果有 931,000 名 Covid 康复者和 6,004,000 人接种了疫苗（87%），那么该比例与对照组相同，结果有效。相反，如果（假设）有 931,000 名 Covid 康复者和 3,003,000 人接种了疫苗（76%），那么比值比将是 0.89，而不是 1.77。如果没有这些基线人口数量，就无法知道真相，除非人们愿意假设那些因出现类似 Covid 症状而住院但没有感染 Covid 的人代表了背景人群，而他们不太可能代表背景人群。
使用背景人群来定义一个队列，仍然必须像以色列研究中那样调整年龄和其他协变量。 有些人可能会争辩说，具有 Covid 样症状的 Covid 阴性住院患者是合适的对照组，因为他们提供了更具代表性的 Covid 住院风险人群样本。 与未经调整的分析相比，这可能部分正确，但该论点是不正确的，因为它没有解决所提出的相关医学问题的关键问题。 接种疫苗/康复与 Covid 住院之间既有关系，也有疫苗接种/康复与非 Covid 住院之间的关系。 CDC 的研究没有评估第一个对卫生政策有浓厚兴趣的研究，而是评估了两者之间的对比，这并不是特别有趣。
CDC的研究调整了年龄等协变量，但这一程序并未解决这一根本的统计问题，甚至可能加剧其影响。体弱者更有可能接种疫苗，而活跃人群更有可能从新冠疫情中康复，而这两者都没有得到适当的调整。对比分析还必须调整更多混杂因素：既包括与暴露和新冠住院相关的混杂因素，也包括与暴露和非新冠住院相关的混杂因素。这增加了出现偏倚结果的可能性。
虽然这不是主要问题，但这篇论文还有一个奇怪的事实。协变量调整通常会稍微改变点估计值，但很少看到像 CDC 研究中观察到的从 1.77 到 5.49 这么大的变化。这该如何解释？一定是因为病例组和对照组之间的一些协变量非常不同。至少有两个这样的协变量。78% 的疫苗接种者年龄超过 65 岁，而 55% 的新冠康复者年龄在 65 岁以下。更令人担忧的是，96% 的疫苗接种者在 69 月至 XNUMX 月的夏季住院，而 XNUMX% 的新冠康复者在 XNUMX 月至 XNUMX 月的冬季和春季住院。这种不平衡的协变量通常最好使用匹配法进行调整，就像以色列的研究一样。
当整个队列的数据不可用时，流行病学家通常依赖病例对照研究。 例如，在营养流行病学中，研究人员经常将患有感兴趣疾病的患者的饮食习惯与具有代表性的健康对照样本进行比较。 长期跟踪一个队列的饮食习惯太笨重且成本太高，因此基于问卷的病例对照研究更有效。 对于这项免疫研究，没有理由进行病例对照研究，因为可以从多个 CDC 数据合作伙伴处获得队列数据。 令人惊讶的是，CDC 选择了这种病例对照设计，而不是以色列作者选择的偏见较小的队列设计。 这样的分析将回答感兴趣的问题，并可能给出更符合以色列研究的不同结果。
新冠康复者应该接种疫苗吗？
以色列的研究还对接种和未接种疫苗的新冠肺炎康复者进行了比较。两组的新冠肺炎风险都很低，但接种疫苗的人出现症状的风险降低了 35%（95% 置信区间：降低 65% 至升高 25%），这可能表明住院风险也较低。虽然统计上并不显著，但疫苗可能在自然免疫力已经很强的保护作用之外，提供一些额外的保护。如果得到其他研究的证实，那么这将是一个利益和风险的问题，同时也要考虑到疫苗的不良反应。对于高危人群来说，减少 35% 是一个显著的益处，尽管这远低于疫苗对未感染新冠肺炎的人的有效性。对于低危人群（包括大多数具有自然免疫力的人），就绝对风险而言，减少 35% 的风险更为微不足道。
作为这一概念的一个例证，每天服用一种能将癌症风险降低 35% 的药物将是一种非常重要的神奇药物，即使味道很糟糕，每个人都应该服用。 另一方面，一个笨重的步行装置将被闪电击中的风险降低了 35%，这并不吸引人。 没有设备，风险已经很小。 这个例子说明了不仅关注相对风险而且关注绝对风险和可归因风险的重要性。
结论
对于新冠康复者，存在两个关键的公共卫生问题。1. 新冠康复者接种疫苗是否有益？2. 是否应该设立疫苗护照，并强制要求他们接种疫苗才能工作和参与社会活动？
CDC 的研究没有解决第一个问题，而以色列的研究显示在减少症状性 Covid 疾病方面的益处很小但没有统计学意义。 未来的研究有望进一步阐明这个问题。
根据以色列研究的确凿证据，新冠康复者比接种疫苗者对新冠的免疫力更强、更持久。因此，没有理由阻止他们进行疫苗接种者允许进行的活动。事实上，这是歧视性的。
许多新冠康复者在疫情高峰期，在疫苗问世之前，作为必要工作者接触了病毒。他们维持着社会其他部门的运转，例如加工食品、运送货物、卸船、清理垃圾、维持街道治安、维护电网、灭火、照顾老人和病人等等。
尽管他们的免疫力比解雇他们的接种疫苗的在家工作管理员更强，但他们现在被解雇和排除在外。
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Martin Kulldorff 是一位流行病学家和生物统计学家。 他是哈佛大学的医学教授（休假）和科学与自由学院的研究员。 他的研究重点是传染病爆发以及疫苗和药物安全性的监测，为此他开发了免费的 SaTScan、TreeScan 和 RSequential 软件。 伟大的巴灵顿宣言的合著者。
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