对脂质纳米颗粒的质疑 

尽管超过 13.5 十亿 全球范围内注射的 Covid-19 剂量，仍然缺乏很多基本信息。 因为还没有好的文章 1) 科学地讲， 2) 临床上和 3) 为了监管脂质纳米颗粒 (LNP) 以及 FDA 在确保和监管新技术和成分方面的作用，我正在写一篇。

从很多方面来说，新冠疫苗都是一种新型、复杂、尖端的生物技术，但它们的作用可能比人们意识到的要多得多。 尽管到处都贴着“疫苗”的标签，但应该指出的是， 定义 “疫苗”的含义必须是实质性的 改变，（并且不止一次）以容纳 mRNA 注射。 在疫苗定义改变之前，Covid-19 mRNA 注射将具有 最近于 7 年 25 月 2018 日属于 FDA 基因治疗的定义范围. 

这些 mRNA 注射液与所有其他以前可用的“疫苗”产品完全不同，不仅因为它们的 mRNA 成分， 还因为 LNP 组件。 LNP 是一种工程添加剂，用于将 Covid-19 的 mRNA 遗传编码附着并传递到患者细胞中，以使 mRNA 稳定并允许细胞吸收和转录。 如果没有 LNP，任何 RNA 产品都会迅速降解。 由于在实验室里研究过 RNA，我也可以亲自证明 RNA 极其脆弱。 

此授权/批准有何不同？ 

新疫苗的开发历来都涉及细致、缓慢、 十年之久 发现、测试、审查和批准过程。 与此相反，那些既定的流行病学标准和历史悠久的标准 似乎 以突发公共卫生事件（PHE）为由消失了。 这次沉没并不是针对“经典”型疫苗，而是针对全新的 mRNA“疫苗”及其 LNP 成分。

接下来，整个加急批准/审查流程被浓缩为 不到一年。 一家制造商的前传染病负责人将 LNP 的开发过程描述为“它有点像小分子药物发现引擎，但具有类固醇功能。” 像这样描述急于推出复杂产品的声明并不能增强信心。 

最后，重要的全球统一和先前建立的神圣研究医学标准，经过精心制定 半个世纪 当涉及 FDA 进行基于 mRNA 的治疗管理的紧急使用授权 (EUA) 时，肯定已被驳回。 

一位前 FDA 医学审查员和耶鲁大学药理学教授对 mRNA LNP 的问题尚无答案

关于 Covid-19 注射还有许多未解答的问题。 初步的问题甚至出现了 可能 mRNA 序列不一致 本身。 其他研究人员对毒性作用表示担忧 mRNA 注射产生刺突蛋白 作为不良事件的可能原因。 然而，到目前为止，LNP 注入组件受到的关注要少得多。

除了经常讨论的刺突蛋白之外，还有已发表的历史描述 LNP 本身具有独立的毒性 研究表明纳米颗粒有潜力独立 激活补体（炎症）系统。 相关地，FDA VAERS 报告的许多不良事件（例如心肌炎和心包炎）本质上是 炎症 条件。 

考虑到这些概念，这里提出以下具体问题： 

• 由于新型纳米生物技术正在被使用，并且研究已显示出具有独立的临床效果，因此 LNP 与 mRNA 的结合是否应该作为 FDA 进行审查或接受审查 组合产品？ 如果进行了这些讨论，哪些数据导致了最终决定？ 
• 是否考虑了 mRNA shot 中包含的 LNP 配置 不活跃 mRNA 注射的成分？ 单独对 LNP 成分进行了哪些离散研究以将其确定为非活性成分？ 
• LNP 是不受监管的生物技术吗？ 当涉及 LNP 时，FDA 指南似乎存在“监管空白”，将其排除在指导监督之外 具体的 FDA 安全测试建议。 关于两者的官方“FDA 指导文件” 脂质体 -和- 纳米技术 排除任何提及 LNP 的情况。 
• LNP 作为一种新型 mRNA 纳米技术添加剂是否应该受到监管机构更严格的审查？ 
• 谁（制造商？监管机构？）确保 mRNA 注射的质量和一致性（核苷酸序列和 LNP 一致性）以及为什么公众无法获取这些质量和一致性数据？ LNP 及其配体连接是否有可能在大范围和“曲速”的基础上持续生产？ 一致性的分析证明在哪里？ 
• 用于 mRNA 注射的 LNP 是否被确定具有临床安全性？ 是否对没有 mRNA 序列的 LNP 进行了独立的安全性测试？ 如果没有，为什么不呢？ 如果有，结果如何？ 
• 当其他包装说明书公开详细说明特定成分信息时，为什么包装说明书中没有更多有关数量和 LNP 配置的成分特异性 并提供结构? 
• LNP 配置的潜在变异是否会导致 VAERS 或 V-safe 数据库中报告的不良事件不一致？ 它与前体/原材料、制造或储存的变化有关吗？ 
• 在监管机构授权/批准之前，制造商和监管机构如何协调 LNP 和其他纳米粒子过去的毒性历史？
• LNP 是否通过离子电荷、基质附着或其他机制具有特殊的人体组织或细胞靶向能力？ 
• 已对人体中的 LNP 进行了哪些药代动力学吸收、分布代谢和排泄 (ADME) 或放射性标记/示踪研究，以检测组织/器官中潜在的临床积累？ LNP 会在心脏组织中积聚（由于那里有大量的电活动），从而导致心肌炎、心包炎等吗？ 

现在，我将尝试更具体地解决这些问题，并解释我对什么的一般理解 可以 科学/临床/监管/制造缺陷。 

定义和基础

LNP 是一种 纳米技术。 纳米技术通常是指通过在纳米尺度上操纵原子和分子来设计、生产和使用结构、设备和系统的科学和工程分支。 纳米级是指尺寸为 100 纳米（百万分之一毫米）或更小。 换句话说，超微小的技术能够渗透到身体的各个部位。 

纳米技术（包括 LNP）的许多应用涉及与较大尺寸的材料相比具有离散特性或效果的新材料。 例如，十多年前发表的论文 已经显示 纳米颗粒污染物如何含有其中之一 铜或锌 ，那恭喜你， 剧毒 不像 不-铜或锌的纳米颗粒制剂，例如许多多种维生素中发现的形式。

因此，注射纳米材料（例如 LNP）可能具有独特的临床/安全意义。 纳米技术，包括 LNP，应该 不能 必须被视为现有或天然存在的脂质的“较小”版本，具有与较大对应物相同的功能； 它们可能具有不同的功能、毒性和影响。 

LNP + mRNA = FDA 组合产品? 

工程脂质纳米技术颗粒与新型 mRNA 技术的结合是否使其有资格成为 组合产品? 如果没有，为什么不呢？ 组合产品 被 FDA 特别监管和定义为“结合药物、设备和/或生物制品的治疗和诊断产品”。 

是否可以考虑 LNP 具有生物活性 通过细胞靶向或与 LNP 设计/工程相关的其他机制，例如电荷或配体底物（LNP 的非脂质附着物）？ 用于 mRNA 注射的特定 LNP 是否曾被使用过？ 另 由开发商根据几十年前详细说明毒性的文献报告评估临床或安全效果？ 那些带有配体底物的 LNP 怎么样？

Covid LNP 的独立安全性/毒性/药理学/药代动力学何时进行检查？ 

由于缺乏监管和制造商透明度，我们不知道 LNP 特异性特征（大小、结构、电荷、质量、一致性）是否是 mRNA 注射设计或批准的必要条件。 LNP 吸收、分布代谢和排泄 (ADME) 似乎尚未建立（或者即使已建立，也未公开共享）。 我们也没有完整地描述这些特定 LNP 注射后会发生什么； 如果由于缺乏病理学、动物模型、追踪或放射性标记研究而在组织、细胞或器官中积累。 

美国人对于监管机构或制造商是否进行了监管也没有透明度。 任何 在广泛实施之前进行“独立”LNP 临床安全性、稳定性或毒理学研究，并要求（或如果有）该信息不公开。 

在根据 EUA 发布之前，监管机构似乎忽略了检查 LNP 本身的潜在安全问题，而是暗示它们是一种不活跃的“载体”或“只是顺带”用于 mRNA 传递的简单脂质。 包装标签上未指定 LNP 是活性成分还是非活性成分。

然而，数据表明，LNP 根据其大小和其他因素， 不一定是惰性的 原料。 纯化、电荷、基质附着以及纳米粒子基于尺寸的分离（因小瓶或批次而异）可能会影响 LNP 临床或非临床活性。 

由于缺乏独立测试（或者如果数据存在，我找不到），关于 LNP 在体内的安全性或特异性以及它们在人类中广泛使用可能发生的后果，显然缺乏结论性数据。 文献中存在的少量数据似乎是通过非临床（即动物）研究得出的，但动物研究通常是通过非临床（即动物）研究得出的。 无法翻译给人类。 对这些工程化、带正电荷的脂质的研究本身就是制药/化学/工程技术的一个子专业、子类别。 然而，尚不清楚到底是谁提出了 LNP 使用的最终建议，以及 FDA 内有哪些 LNP 方面的具体人员/专家。 

LNP 变异因素和潜在的 FDA 质量/一致性问题

在评估临床安全性时，产品一致性至关重要。 即使通常具有治疗作用的药物的碳结构存在微小差异， 将治疗药物变成危险的毒药. 

这是一个问题，因为与小分子药物制造不同，LNP 几乎没有选择来控制自发的 LNP 制造“自组装”过程，这可能会导致产品中轻微或主要的不一致。颗粒本身或其聚乙二醇化配体附件。

最重要的是，潜在的非特异性 LNP 混合物 五月 开始为一系列尺寸，并且 五月 由于各种原因随时间变化，包括但不限于：储存时间、储存条件、制造技术、原材料来源、冷冻室或室温变化。 甚至产品搅动 在运输过程中或发生 海拔 已被证明可能影响分子的稳定性。 众所周知，LNP 有着不光彩的历史，尤其是在涉及 稳定性和制造. 

除了现有的制造和稳定性问题之外，由于其复杂性和核苷酸长度，长 mRNA 链会扭曲、缠绕和弯曲成复杂的结构，并且可能 以难以预测的方式改变 mRNA 附着后 LNP 的特性，从而导致 LNP 发生更大改变的可能性以及随后潜在的不一致，从而可能导致毒性。 

在高度严格的临床试验中控制存储因素的规定——每个方面都通过 FDA 批准的临床方案严格协调——是一回事； 现实世界中存储/处理/管理/批量生产/“曲速”生产中不可避免的变化是另一个问题。

尤其是这种情况，因为很少有公司提供这些 复杂 LNP 组件； 他们是此类制造的新手 mRNA 制造商承认他们“努力”响应需求，而 LNP 供应商则“争先恐后”地跟上 制造过程需要“数月”。 像这样的陈述说明了这些分子的复杂性。 

一家脂质生产商表示，它突然提高了产量 50倍。 LNP 制造商表示，满足 LNP 需求的努力是“前所未有的”。 

所有为提高产量而雇用的新员工是否都接受了适当的培训？ 他们怎么能这么快找到LNP专家呢？ 他们的教育背景是什么？ 显然，当 LNP 生产的新来者急于大幅增加产量时，美国人依赖 FDA 提供监督和“双重检查”。 FDA 使用称为药物“释放测试”的最先进仪器技术进行双重检查。 事实上，FDA 有一个完整的办公室/主任专门负责此事。 

不幸的是，我们不知道一致性问题的发布测试结果，原因如下：制造中的批次差异只是 一种 的 许多 FDA 应该监控并与美国公众分享的事情 药品质量办公室 （OPQ）及其 1,300 +名员工。 虽然 OPQ 很可能正在评估和保证所有这些以及更多内容，但 FDA 的 OCP 和美国公众的任何分析变异结果都是零透明度的。 FDA是否对这些“举步维艰”、“争先恐后”且迅速扩张的生产设施进行了现场检查？

LNP 和细胞/组织/器官特异性靶向和毒性

作为生物化学家 彼得·库利斯解释说，除非 LNP 是 积极 带电后，它们可能不会附着到 负 mRNA 链上带电荷的磷酸盐。 如果没有 LNP 附着，mRNA 会在体内很快被撕裂。 

天然存在的脂质通常是中性的，并且 带正电荷的脂质在自然界中不存在。 已发现带正电荷的脂质 强效细胞毒性 by 多项全球指标。 尽管如此， LNP 与 mRNA 结合，经过合成工程改造，带正电. 

通过外部和插入的 LNP 附件，mRNA 可能会靶向 负 带电的人类细胞，与任​​何其他可能存在的 LNP 底物靶向能力分开。 离子吸引力是否会导致 LNP 聚集到内皮细胞（带负电荷），负责 LNP 组织积累或与这些注射相关的潜在闭塞/血栓性中风或心脏病发作？ （值得注意的是，单层带负电的内皮细胞排列在一个人所有脉管系统的内部，在显微镜下看起来像一条鹅卵石路。）

带正电的 LNP 是否会被体内带负电的组织/细胞吸引？ 这是否会导致 LNP 在脉管系统中形成，从而导致闭塞性中风（VAERS 和 V-safe 中也有突出报道）？

不幸的是，大量数据表明带正电荷的脂质具有固有毒性。 心脏是人体中电活动频繁的区域之一，向 VAERS 和 V-safe 报告的许多不良事件（心肌炎、心包炎、心脏病、心律失常、中风）均源自心脏。 带正电的 LNP 与心脏组织电连接是否会成为报告的不良事件的来源？ 

LNP 是一种不受监管或监管不当的生物技术吗？ 

当涉及 LNP 时，FDA 指南中似乎存在“监管空白”，将其排除在外 具体的 FDA 安全指导文件建议。 看来，可用的官方“FDA 指导文件” 脂质体 -和- 纳米技术 排除任何提及 LNP 的情况。 

首先，FDA的指导文件建议 脂质体药品 认为脂质体是“……由 双层 和/或多个同心系列 双层”（强调）。 然而，已知 LNP 仅含有脂质 单层, 因此，LNP 似乎被排除在该指导之外。 

此外，根据 FDA 的行业指南： “考虑 FDA 监管的产品是否涉及纳米技术的应用” 没有提到“血脂” 文本中的任何位置。 虽然脂质是多种药物制剂中长期且常见的成分，但生物工程脂质 纳米颗粒不是同一件事，预计具有不同的临床特性。 该指南表面上并不是包含 LNP 的“包罗万象”，因为 FDA 根据纳米技术的具体类型有多个针对纳米技术的具体指南。 

对于 mRNA 制造商来说，显而易见的是，LNP 在广泛实施之前应该受到特别关注和安全测试，特别是考虑到其可疑的安全历史。 然而，目前尚不清楚在“曲速”部署之前、期间或之后进行了哪些（如果有的话）安全测试。 

针对 mRNA 和 LNP 透明度提起的私人诉讼 

一项要求透明度的私人诉讼必须提交给 强制发布制造商的申请，包括 mRNA 序列和 LNP 数量和配置。 据说一家制造商的 mRNA 应用是 约 1.2 万页长。 为了回应消费者的询问，监管机构最初非常可疑地提议进行编辑并发布 每月只需​​ 500 页，而这需要约 200 年的时间。 

考虑到整个“曲速”开发和 EUA 流程是如何进行的，这有点讽刺 少于 一年。 

法官下令每 55,000 天公布 30 个经过编辑的页面，而这“仅”需要两年时间。 虽然这看起来相对便宜，但实际上并非如此。 任何 FDA 医疗官员/高级医学分析师（包括本文作者）都可以告诉您，申请的绝大多数只不过是原始的表格数据（包括：单个实验室值、血压测量值、温度体重等），几乎不需要/无需编辑，因为未编辑的 FDA 新产品申请中不包含任何名称或其他 PHI 或 HIPAA 信息。 

此外，由于法官的命令没有指定任何特定页面将被优先考虑或应按顺序发布，因此申请中最关键的部分，例如 LNP 安全性、LNP 配置、mRNA LNP 结合位点、实际 mRNA 链，或每 0.3mL 注射液的毫克/LNP 数量和顺序可能是最后发布的页面。 这可能会进一步延长外部药物安全分析师、临床医生和其他科学家所需的最基本信息的发布时间，以对报告的安全信号的潜在机制进行建模。 

匆忙通过监管程序的 mRNA 注射引发了对其报告的安全性发现和 FDA 对纳米技术的监管的重要质疑。 它还引发了关于 mRNA 制造商的质疑，尽管纳税人资助了研发和注射本身，但 mRNA 制造商仍声称其产品的基本成分信息是“商业秘密”。 对于那些不像我一样熟悉 FDA 法规的人，我可以告诉你：这是非典型的。

FDA 批准的产品——甚至是阿莫西林等传统药物—— 突出地详细说明了所有成分 （包括完整的成分列表，加上活性成分的数量，加上成分是活性成分还是非活性成分的说明）在其官方产品标签中。 目前的标签还没有具体说明活性成分与非活性成分，尽管 LNPs 不得 根据一些研究，其具有临床/毒理学惰性。

完全由纳税人资助，但有基本的 LNP 和 mRNA 信息 仍 被视为“商业秘密” 

药理学家和其他科学家没有充分的理由不完全披露 mRNA 序列、LNP 结构和毒性研究。 根据《公共准备和应急准备法》，制造商享有责任豁免（准备法案）。 纳税人已缴纳 数百亿 每个都交给多个制造商，但这些纳税人无权了解有关它的一切，包括对其中内容的分析。 事实上，仅一家制造商就获得了 史无前例的100亿美元利润 短短一年内—— 其中38亿美元 直接来自 mRNA 镜头。

LNP 或 mRNA 刺突蛋白是否会导致危及生命的炎症相关不良事件？ 

几项研究表明 来自任一 mRNA 注射的尖峰蛋白 or 社区获得性感染具有毒性 以剂量依赖性方式。 错误制造或过量剂量的 mRNA 注射可能会将自己的细胞变成“生物僵尸”，强迫性地仅复制报告的有毒 Covid 刺突蛋白，其速度可能比社区获得性 Covid 感染高得多，如果受到健康的免疫系统。

虽然健康的免疫系统会产生抗体并对抗新冠病毒颗粒的复制，从而减弱复制，但 mRNA 注射（取决于剂量）有可能过量产生过量的新冠病毒刺突蛋白，并且 可能 相对于正常病毒复制而言，其速度异常快——具体取决于疫苗注射中 mRNA 链的数量/负载。 根据 FDA 官方标签，尚不清楚每剂中含有多少 LNP 颗粒。

脂质和其他纳米颗粒的历史毒性是否可以预测最近报告的 VAERS 和 V-Safe 不良事件？ 

除了来自 mRNA 成分的刺突蛋白具有独立的毒性外，LNP 的安全问题历史悠久，可以追溯到 1990 世纪 XNUMX 年代。 这些安全性和细胞毒性问题 一直持续到今天。 许多已发表的研究描述了如何 LNP 独立引起毒性 而且是众所周知的 激活补体（炎症）系统 引起免疫反应，诱发肝损伤、肺损伤，刺激自由基，并对胎儿产生潜在的不良事件 通过胎盘屏障 由于它们的尺寸超小。 

2018 年，patisiran (Onpattro®) 成为第一个基于基因治疗的药物，也是第一个批准的通过 LNP 提供的疗法。 但该药物只适用于患有一种极其罕见的遗传性疾病（称为遗传性 ATTR (hATTR) 淀粉样变性）的有限人群。 ATTR 是一种多系统、进展迅速、致命的疾病，仅影响全球约 50,000 人，由错误折叠的内源性蛋白质引起。 该基因治疗产品仅允许用于成人（不适用于儿童，而且并非所有成人都符合资格），并用于 沉默 特定基因——不转录复杂的刺突蛋白。 

那些符合资格并接受 patisiran (Onpattro®) 治疗的患者出现了严重的不良事件，需要使用多种抗炎药物进行预处理，以最大程度地减少反应。 那些 炎症–基于 不良反应是 特别归因于其纳米颗粒。 Covid mRNA 注射的副作用本质上也是炎症性的。 区别在于：patisiran (Onpattro®) 是一条短核苷酸链 – 大约 20 个序列长。

与此相反，转录刺突蛋白的 Covid-19 mRNA 序列（据称，FDA 官方包装说明书并未提及）跨度 数千 核苷酸长度，这意味着 Covid mRNA 注射需要大量的 LNP 才能实现稳定性，从而使这些患者暴露于数量显着增加的 LNP。 

除了 patisiran (Onpattro®) 引起炎症反应外，临床同行评审研究表明 类似 Covid mRNA 注射报告的以炎症为中心的不良事件包括： 行程, 心包炎 和 心肌炎，与正在向报告的内容一致 FDA 的 VAERS 和 CDC 的 V-Safe 报告系统。

是刺突蛋白负责还是 LNP 成分负责？ 是两者的结合吗？ 两者都不？ 与剂量有关吗？ 是由于 LNP 或 mRNA 的制造不一致吗？ 贮存？ 处理？ 附着 mRNA 后 LNP 会发生变化吗？ 难道是别的什么？ 

一般来说，mRNA 注射已被报告给 FDA 的 VAERS，作为主要不良事件嫌疑 >9,000 次心脏病发作, >17,000 例永久性残疾病例以及 >5,000 例心肌炎和心包炎病例 仅在美国报道。 推断的全球发病率可能高出数百（甚至数千）倍。 更糟糕的是：根据十几项已发表的研究（包括最近一项由 FDA 资助的哈佛大学研究），FDA 的 VAERS 中报告的不良事件数量代表了 实际可能发生的疫苗不良事件不到 1%. 

总结

总之，mRNA注射是一种复杂而新颖的技术，可能具有未实现的临床、药理和毒理作用。 通过简短的内容干扰他们/不透明的快速授权/批准程序引发了人们对 LNP 安全性、一致性以及 FDA 对纳米技术的总体监管政策的长期疑问。 

LNP/mRNA 注射还导致大量患者报告的与治疗相关的严重不良事件，包括住院、永久性残疾和死亡，如 VAERS 和 CDC 之前的报告所述 关闭 V-safe 报告系统 （V-safe 似乎已恢复，但已关闭数月）。 用于批准复杂而新颖的 mRNA/LNP 产品的简短而匆忙的时间表本应导致美国联邦公共卫生官员在授权和政府命令之前进行更广泛的科学反思。 

制造商和政府机构都没有过多谈论与数据库报告相关的 mRNA/LNP 注射剂的临床结果，只是确认其安全性并反省了一些变化。 相关性不是因果关系。 这是否意味着美国人将忽视数十万份 Covid-19 注射不良事件报告？ 如果是， 那么首先收集它们有什么意义?

尽管如此，如果美国人鲁莽地对“安全有效”的说法提出质疑，医院管理人员、主要雇主、政府官员——甚至美国军方似乎都会将其视为亵渎。 

mRNA/LNP 注射的整个开发、测试、审查、授权和随后的安全性发现是否是一个神圣的仪式？ 目标 质疑还是无私的批评？ 

许多科学家和临床医生仍有未解答的基本问题。 不幸的是，他们必须再等一年（或更长时间）才能让 FDA 遵守法院的披露令。 美国人只能希望，当法庭最后期限最终到来时，监管机构不会 荒谬地过度编辑它到滑稽的地步 语无伦次，就像他们过去所做的那样（请参阅前面链接中的示例编辑）。 

与此同时，这些合法的监管、临床和监管安全问题并没有导致全速前进的监管、科学或流行病学方面的沉思暂停。 2023 年秋季 EUA，以及 CDC 的建议“每个 6 个月以上及以上的人” 需要新的、更新的 mRNA 注射。